(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇

BMS-690514是有效,有口服活性的 EGFR 和 VEGFR 的有效抑制剂,对于EGFR,HER2和HER4的IC50 值分别为5,9和60 nM。

研究领域 >> 癌症

研究领域 >> 心血管疾病

EGFR:5 nM (IC50)

HER2:20 nM (IC50)

HER4:60 nM (IC50)

BMS-690514靶向几种关键信号传导途径：人表皮生长因子受体(HER)/ ErbB,通过VEGFR2的血管生成信号传导,通过VEGFR3的淋巴管生成,并且还显示针对VEGFR1,Flt-3和Lck的活性。 BMS-690514在Caco-2细胞中的渗透性处于中等范围,具有中等潜力成为P-gp底物[2]。 BMS-690514抑制VEGFR家族的成员,IC50值在25至50nM的范围内。具有外显子19缺失的非小细胞肺肿瘤细胞(HCC4006,HCC827和PC9)对BMS-690514高度敏感,BMS-690514抑制其增殖,IC50值为2至35nM。具有EGFR基因扩增的肿瘤细胞系(DiFi,NCI-H2073,A431)对BMS-690514的抑制也高度敏感。还发现依赖于HER2信号传导的肿瘤细胞系对BMS-690514高度敏感。具有HER2基因扩增的乳腺癌和胃癌细胞系(N87,SNU-216,AU565,BT474,KPL4和HCC202)被抑制,IC50值为20至60nM [1]。

已经显示BMS-690514在广谱肿瘤异种移植物中是有效的。在动物模型中有效且耐受良好的剂量下,BMS-690514抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血流[1]。 BMS-690514的口服生物利用度在小鼠中为78％,在大鼠中为100％,在猴中为8％,在狗中为29％。 BMS-690514能够穿过血脑屏障,脑与血浆的比率为1.BMS-690514的临床前ADME特性表明人体的口服生物利用度良好,并通过包括氧化和葡萄糖醛酸化在内的多种途径代谢[2]。

大鼠：BMS-690514以10分钟输入动脉内（IA）（1mg / kg）或通过管饲法（10mg / kg）给予雄性Sprague-Dawley大鼠。用于给药的载体是：IA，10mM乙酸盐缓冲液（pH 5.0,1mL / kg）和PO，PEG400 / 10mM乙酸盐缓冲液（pH 5.0,2mL / kg）（10:90）。在给药前和给药后0.17（或0.25），0.5,0.75,1,2,4,6,8,12和24小时获得系列血浆样品。将大鼠禁食过夜并在给药后4小时喂食。在2周毒理学研究（3,10和30mg / kg /天）中的最后一次剂量后研究BMS-690514的脑摄取。将脑样品称重并在3体积的冰冷水中均质化。血浆和脑匀浆中BMS-690514的浓度通过LC / MS / MS确定[2]。小鼠：在雄性balb-c小鼠中研究BMS-690514的药代动力学。将总共18只小鼠分成两组，通过强饲法口服给予BMS-690514单剂量1mg / kg静脉推注或5mg / kg。用于IV（0.1mL /小鼠）和PO（0.2mL /小鼠）剂量的载体是吐温-80 / PG /水（10:40:50）。 BMS-690514的血清浓度在0.05（或PO为0.25），给药后0.5,1,3,6,8和24小时测量。将小鼠禁食过夜并在给药后6小时喂食。通过眼眶后出血从每只小鼠取三份血样，每个时间点有三只小鼠。在24小时时间点，仅从三只小鼠中的每一只中取出一个样品。构建复合血清浓度 - 时间曲线用于药代动力学分析[2]。

[1]. Wong TW, et al. Antitumor and antiangiogenic activities of BMS-690514, an inhibitor of human EGF and VEGF receptor kinase families. Clin Cancer Res. 2011 Jun 15;17(12):4031-41.

[2]. Marathe P, et al. Preclinical pharmacokinetics and in vitro metabolism of BMS-690514, a potent inhibitor of EGFR and VEGFR2. J Pharm Sci. 2010 Aug;99(8):3579-93.

奥斯替尼 | 尼达尼布 | Tyrphostin B42 (AG-490) | 1,3-二氢-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 | 来那替尼 | 甲磺酸阿帕替尼 | 染料木素 | (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯 | 4-(3-氯苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐 | 达克替尼 | PD173074 | Foretinib | 3-四聚丙烯基二氢-2,5-呋喃二酮 | 利尼伐尼 | 西地尼布