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Momelotinib Mesylate

Momelotinib Mesylate用途

Momelotinib Mesylate (CYT387 Mesylate) 是一种 ATP 竞争性的 JAK1/JAK2 抑制剂,IC50 值分别为 11 nM/18 nM,对其选择性约是 JAK3 的 10 倍.

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Momelotinib Mesylate名称

[ CAS 号 ]:
1056636-07-7

[ 中文名 ]:
Momelotinib Mesylate

[ 英文名 ]:
Momelotinib Mesylate

[英文别名 ]:

CYT387 (Mesylate)

Momelotinib Mesylate生物活性

[ 描述 ]:

Momelotinib Mesylate (CYT387 Mesylate) 是一种 ATP 竞争性的 JAK1/JAK2 抑制剂,IC50 值分别为 11 nM/18 nM,对其选择性约是 JAK3 的 10 倍.

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JAK1:11 nM (IC50)

JAK2:18 nM (IC50)

JAK3:155 nM (IC50)

[体外研究]

Momelotinib Mesylate是JAK1/JAK2的抑制剂,IC50为11 nM/18 nM,相对于JAK3的选择性为10倍。莫莫替尼抑制由IL-3刺激的亲本Ba/F3细胞(Ba/F3-wt)的增殖,IC50为1400nM。此外,Momelotinib还可通过JAK2或MPL信号传导组成性激活的细胞系中抑制细胞增殖,包括Ba/F3-MPLW515L细胞,CHRF-288-11细胞和Ba/F3-TEL-JAK2细胞,IC50为200 nM,分别为1 nM和700 nM。此外,Momelotinib已被证明可以从JAK2V617F阳性PV患者体外抑制红细胞集落生长,其效力相似,IC50为2μM-4μM[1]。莫莫替尼抑制由IL-6和IGF-1诱导的PI3K/AKT和Ras/MAPK信号传导。此外,Momelotinib作为单一药物诱导细胞凋亡,并与原发性多发性骨髓瘤(MM)细胞中的常规抗MM治疗硼替佐米和美法仑协同作用[2]。

[体内研究]

在小鼠MPN模型中,Momelotinib使白细胞计数,血细胞比容,脾脏大小正常化,并恢复炎性细胞因子的生理水平[3]。

[细胞实验]

使用表达JAK2V617F（Ba / F3-JAK2V617F）和MPLW515L（Ba / F3-MPLW515L）突变体的Ba / F3细胞，以及CHRF-288-11（JAK2T875N）和CMK（JAK3A572V）细胞。产生TEL / JAK2和TEL / JAK3融合物并将其引入Ba / F3鼠细胞中。将TEL / JAK2-或TEL / JAK3-转染的细胞在含有10％胎牛血清（FCS）的Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）中培养。在含有补充有5ng / mL鼠IL-3的10％FCS的RPMI中培养Ba / F3野生型细胞。在37℃，5％CO 2下孵育72小时后，使用Alamar Blue测定法测量增殖[1]。

[动物实验]

小鼠[3]在骨髓移植后第32天（当所有小鼠表现出严重的白细胞增多和红细胞增多症时），将小鼠分成3组，使得每组具有相等的平均体重和血细胞计数。将莫莫替尼溶于NMP（最终120mg / mL; 1-甲基-2-吡咯烷酮）。随后，将莫莫替尼/ NMP混合物用0.14M Captisol稀释至浓度为6mg / mL，并进一步用0.1M Captisol稀释至终浓度为4mg / mL。从骨髓移植后第34天至第82天（实验结束），每天两次以10至12小时的间隔通过口服管饲法给予所有3组小鼠（每组n = 12）莫莫替尼。小鼠接受不含莫莫替尼（0mg / kg组），25mg / kg莫莫替尼或50mg / kg莫莫替尼的NMP / Captisol。在骨髓移植后第82天，对所有小鼠实施安乐死进行分析，除了来自50mg / kg和25mg / kg组的2只小鼠，其从莫莫替尼治疗中取出并再追踪45天。为了评估莫莫替尼对正常血细胞计数的影响，对于骨髓移植实验小鼠组，以相同的方式给予初始Balb / c小鼠载体对照，或50mg / kg，或100mg / kg莫莫替尼。在第14天，第28天，第42天和第56天抽取外周血，并分析红细胞，白细胞，网织红细胞，粒细胞，淋巴细胞和单核细胞的水平[3]。

[参考文献]

[1]. Pardanani A, et al. CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 2009, 23(8), 1441-1445.

[2]. Monaghan KA, et al. The novel JAK inhibitor CYT387 suppresses multiple signalling pathways, prevents proliferation and induces apoptosis in phenotypically diverse myeloma cells. Leukemia, 2011, 25(12), 1891-1899.

[3]. Tyner JW, et al. CYT387, a novel JAK2 inhibitor, induces hematologic responses and normalizes inflammatory cytokines in murine myeloproliferative neoplasms. Blood, 2010, 115(25), 5232-5240.

[相关活性小分子]

Momelotinib Mesylate物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₆N₆O₅S

[ 分子量 ]:
510.569

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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Momelotinib Mesylate生物活性

Momelotinib Mesylate物理化学性质

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