LY-2584702盐酸盐

LY-2584702 hydrochloride 是一种 ATP 竞争性的选择性 p70S6K 抑制剂,IC50 为 4 nM。LY-2584702 抑制 S6K1 的 IC50 为 2 nM。

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 核糖体S6激酶(RSK)

研究领域 >> 癌症

S6K1:2 nM (IC50)

p70S6K:4 nM (IC50)

LY-2584702(LY2584702)抑制HCT116结肠癌细胞中S6核糖体蛋白(pS6)的磷酸化,IC50为0.1-0.24μM[1]。在S6K1酶测定中,LY-2584702(LY2584702)的IC50为2nM。对于细胞中的pS6抑制,IC 50 = 100nM。 LY-2584702在高浓度下具有针对S6K相关激酶MSK2和RSK的一些活性(酶测定IC50 = 58-176nM)。 LY-2584702以剂量依赖的方式抑制EOMA细胞中的S6K活性(由其下游效应子S6的磷酸化决定)[2]。 LY-2584702(LY2584702)在0.1μM处理24 h后,A549的增殖受到显着抑制(P <0.05);随着治疗时间的延长和/或药物浓度的增加,下降的趋势更加明显(均P <0.05)。在SK-MES-1中也观察到类似的结果,尽管LY-2584702在0.6μM时引起明显的抑制(P <0.05),远高于A549 [3]。

LY-2584702在U87MG胶质母细胞瘤和HCT116结肠癌异种移植模型中显示出显着的单药效力,两种剂量水平为2.5mg/kg每日两次(BID)和12.5mg/kg BID。 LY-2584702在HCT116结肠癌异种移植模型中显示TMED50(阈值最小有效剂量50％)(2.3mg/kg)和TMED90(10mg/kg)的统计学显着的肿瘤生长减少[1]。为了检查S6K在体内的作用,将表达shAkt3的EOMA细胞植入nu/nu小鼠中,然后用LY-2584702或雷帕霉素处理14天。 14天后移除肿瘤的分析显示LY-2584702几乎与雷帕霉素一样有效地抑制S6磷酸化。与pLKO相比,Akt3的丧失增加了肿瘤生长。单独的LY-2584702治疗不会显着影响pLKO肿瘤的生长。然而,LY-2584702用shAkt3显着降低了肿瘤的生长[2]。

将LY-2584702完全溶解在20mL 10％DMSO中并保留在-80℃。当在体外进行实验时，将LY-2584702在0.5％吐温80,5％丙二醇和30％PEG400中进一步稀释，以达到0.1μM，0.2μM，0.6μM和1.0μM的不同DMSO浓度。细胞计数试剂盒-8（CCK-8）用于测量体外细胞增殖。将LY-2584702处理不同浓度24小时的细胞系A549和SK-MES-1以每孔5×103的密度接种于96孔板中，重复6次。用DMSO处理，或换句话说，LY-2584702的浓度为0用作阴性对照。接种后每24小时检测450nm处的细胞吸光度以测量增殖活性[3]。

小鼠[2] LY-2584702在0.25％吐温-80和0.05％消泡剂中制备，并口服给予小鼠（12.5mg / kg，每天两次）。将EOMA细胞（0.3×10 6）皮下注射到6至8周龄的nu / nu雌性小鼠（2个位点/小鼠，4-5只小鼠/组）中。每天测量肿瘤大小。对于药物治疗，当肿瘤大小达到0.01cm 3时，用载体对照或LY-2584702（12.5mg / kg每天两次，口服给药）处理动物。每3至4天测量肿瘤大小[2]。

[1]. Tolcher A, et al. A phase I trial of LY2584702 tosylate, a p70 S6 kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Eur J Cancer. 2014 Mar;50(5):867-75.

[2]. Phung TL, et al. Akt1 and akt3 exert opposing roles in the regulation of vascular tumor growth. Cancer Res. 2015 Jan 1;75(1):40-50.

[3]. Chen B, et al. Hyperphosphorylation of RPS6KB1, rather than overexpression, predicts worse prognosis in non-small cell lung cancer patients. PLoS One. 2017 Aug 9;12(8):e0182891.

2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶酮 | 1-[4-氨基-7-(3-羟基丙基)-5-(4-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氯-乙酮 | 2-[[4-(5-乙基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑 | LY-2584702对甲苯磺酸盐 | BIX 02565 | 4-(4-氯苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌啶 | Pluripotin | 槲皮苷 | AD80 | LJI308 | 2,6-二氟-4-[4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-吡啶基]苯酚 | AT13148 | 鼠尾草酚