CCX140

CCX140是一种有效的CCR2拮抗剂。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CCR

信号通路 >> 免疫及炎症 >> CCR

研究领域 >> 代谢疾病

hCCR2:2.3 nM (Kd, in monocytes)

CCR2:3 nM (IC50, in THP-1 cells)

CCR5:7 μM (IC50, in Activated T lymphocytes)

CCX140-B有效抑制CCL2诱导的纯化人血单核细胞的趋化性,在缓冲液中IC50值为8nM,在100％人血清存在下IC50值为200nM。 CCX140-B还抑制单核细胞中CCL2诱导的Ca2 +动员,IC50值为3nM。 CCX140-B抑制125I-CCL2与单核细胞的结合,IC50值为17nM。 CCX140-B对hCCR2的Kd值为2.3 nM。 CCX140-B还抑制由其他CCR2配体介导的单核细胞趋化性：CCL8/MCP-2,CCL7/MCP-3和CCL13/MCP-4 [1]。

用CCX140-B处理hCCR2 KI小鼠导致巯基乙酸盐攻击后腹膜白细胞数量呈剂量依赖性减少：CCX140-B强烈阻断30 mg/kg白细胞浸润,部分阻断10 mg/kg白细胞浸润,并且失败以3mg/kg阻断白细胞浸润。在DIO hCCR2 KI小鼠中,用100mg/kg CCX140-B处理阻断UAER和ACR的逐渐增加。在整个8周的给药方案中,CCX140-B维持较低的UAER和ACR值[1]。在DIO小鼠中,CCR2拮抗剂完全阻断炎性巨噬细胞向内脏脂肪组织的募集。小鼠表现出降低的高血糖症和胰岛素血症,改善的胰岛素敏感性,增加的循环脂联素水平,胰岛大小减少和胰岛数量增加。它还可以减少尿量,葡萄糖排泄,肝糖原和甘油三酯含量以及葡萄糖6-磷酸酶水平[2]。

小鼠：CCX140-B配制成1％羟丙基甲基纤维素溶液。雄性单肾切除的hCCR2 KI小鼠用高脂肪饮食治疗糖尿病并给予100mg / kg CCX140-B，但是给药8周。 8周龄雄性hCCR2 KI Lepr db / db小鼠同样给予100mg / kg CCX140-B 6周[1]。

[1]. Sullivan T, et al. CCR2 antagonist CCX140-B provides renal and glycemic benefits in diabetic transgenic human CCR2 knockin mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Nov 1;305(9):F1288-97.

[2]. Sullivan TJ, et al. Experimental evidence for the use of CCR2 antagonists in the treatment of type 2 diabetes. Metabolism. 2013 Nov;62(11):1623-32.

INCB3344 | Cenicriviroc | PF-4136309 | 6-甲基-1,1'-[2-(5-甲基- 2-苯基- 4-恶唑基)乙基]-螺[4H-3-1,1-苯并恶嗪- 4,4' -哌啶]-2(1H)-酮 | RS102895盐酸盐 | BX471 | TAK-779 | Vercirnon | MK-0812琥珀酸盐 | AZD2098 | INCB 3284 | ZK756326二盐酸盐 | CCR2-RA-[R] | BMS-813160 | DAPTA