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BX471

BX471用途

BX471 (ZK-811752) 是以一种有效,选择性,非多肽的 CCR1 拮抗剂,Ki 值为 1 nM,对其选择性是对 CCR2,CCR5 和 CXCR4 的 250 倍。

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BX471名称

[ CAS 号 ]:
217645-70-0

[ 中文名 ]:
(2R)-1-[[[4-氯-2-(脲基)苯氧基]甲基]羰基]-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪

[ 英文名 ]:
BX 471

[英文别名 ]:

BX471
BX-471 free base
UNII-76K17ZG4ZN
ZK 811752
BX-471
ZK-811752

BX471生物活性

[ 描述 ]:

BX471 (ZK-811752) 是以一种有效,选择性,非多肽的 CCR1 拮抗剂,Ki 值为 1 nM,对其选择性是对 CCR2,CCR5 和 CXCR4 的 250 倍。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CCR

信号通路 >> 免疫及炎症 >> CCR

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

MIP-1α-CCR1:1 nM (Ki)

RANTES-CCR1:2.8 nM (Ki)

MCP-3-CCR1:5.5 nM (Ki)

[体外研究]

BX471是一种有效的功能性拮抗剂,基于其抑制许多CCR1介导的作用的能力,包括Ca2 +动员,细胞外酸化率增加,CD11b表达和白细胞迁移。与28 G蛋白偶联受体相比,BX471对CCR1的选择性提高了10,000倍以上[1]。 BX471还能够以浓度依赖性方式取代125I-MIP-1α/ CCL3与小鼠CCR1的结合,Ki为215±46nM。增加浓度的BX471可抑制人和小鼠CCR1中MIP-1α/ CCL3诱导的Ca2 +瞬变,IC50分别为5.8±1 nM和198±7 nM [2]。 BX471(0.1-10μM)显示在分离的血液单核细胞中剪切流中RANTES介导的和剪切抗性粘附对IL-1β-活化的微血管内皮的剂量依赖性抑制。 BX471还抑制RANTES介导的T淋巴细胞与活化内皮的粘附[4]。

[体内研究]

BX471(4mg/kg,po或iv)具有口服活性,在狗中具有60％的生物利用度。此外,BX471可有效减轻多发性硬化大鼠实验性变应性脑脊髓炎模型的疾病[1]。 BX471(20mg/kg,sc)在约30分钟时达到9μM的峰值血浆水平,并且在2小时后迅速下降至约0.4μM。从4到8小时,药物血浆水平降至0.1μM或更低。用20mg/kg BX471处理10天的小鼠显示间质CD45阳性白细胞减少约55％。 BX471对外周血中CCR5阳性CD8细胞的数量具有临界显着影响。与载体对照相比,BX471在UUO肾脏中将FSP1阳性细胞的量减少了65％[2]。 BX471预处理可减少缺血再灌注损伤后肾脏中巨噬细胞和中性粒细胞的积聚[3]。

[动物实验]

通过口服强饲法或通过头静脉以4mg / kg的剂量静脉内注射给予禁食的雄性比格犬（每个治疗组n = 3）BX471。将化合物溶于40％环糊精水溶液的载体中。在给药后直至6小时的指定时间点使用颈静脉内的留置导管收集连续血液样品。 EDTA用作抗凝血剂。将样品离心（1000×g，4℃下10分钟），并将血浆冷冻储存，直至通过HPLC-MS（在正离子模式下操作的电喷雾模式）分析药物水平。通过向一份血浆中加入四份含有固定量内标的冰冷甲醇，将血浆样品解冻并变性。通过以5000×g离心除去所得蛋白质沉淀物，并直接分析上清液。同时，在相同条件下，在定量范围内制备BX471的等离子体校准标准品，进行处理和分析。在这些分析中使用FISONS，VG平台单四极杆仪器，其电喷雾入口在3.57kV下操作。使用YMC AQ十八烷基硅烷反相柱（4.6×250mm），在短的等度洗脱方法（35％甲醇，含有0.1％三氟乙酸的65％水）之后进行色谱分离。将总柱流量（1mL / min）在柱后分离以将50μL/ min注入质谱仪中。在柱上注入50μL后，在7.5分钟/样品的总运行时间内收集色谱图。以单离子正电离模式收集离子。通过在量化范围内绘制内标峰和血浆标准物中的分析物之间的离子电流比来产生用于定量的校准曲线。从曲线测量的面积推导出口腔可用百分比的计算。使用WinNonLin 3.0版计算药代动力学参数。

[参考文献]

[1]. Liang M, et al. Identification and characterization of a potent, selective, and orally active antagonist of the CC chemokine receptor-1. J Biol Chem. 2000 Jun 23;275(25):19000-8.

[2]. Anders HJ, et al. A chemokine receptor CCR-1 antagonist reduces renal fibrosis after unilateral ureter ligation. J Clin Invest. 2002 Jan;109(2):251-9.

[3]. Furuichi K, et al. Chemokine receptor CCR1 regulates inflammatory cell infiltration after renal ischemia-reperfusion injury. J Immunol. 2008 Dec 15;181(12):8670-6.

[4]. Horuk R, et al. A non-peptide functional antagonist of the CCR1 chemokine receptor is effective in rat heart transplant rejection. J Biol Chem. 2001 Feb 9;276(6):4199-204.

[相关活性小分子]

BX471物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
593.5±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₄ClFN₄O₃

[ 分子量 ]:
434.892

[ 闪点 ]:
312.8±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
434.152100

[ PSA ]:
88.89000

[ LogP ]:
2.77

[ 外观性状 ]:
固体;White to Almost white powder to crystal

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.617

[ 储存条件 ]:
0-10°C;存放于惰性气体之中;避免湿气 (吸湿),加热

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BX471名称

BX471生物活性

BX471物理化学性质

BX471MSDS

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