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9-环戊基-7,9-二氢-2-[[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]氨基]-7-甲基-8H-嘌呤-8-酮

用途

AZ3146 是一种有效的选择性的 Mps1 抑制剂，作用于 Mps1^Cat，IC₅₀ 为 35 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1124329-14-1

[ 中文名 ]:
9-环戊基-2-[[2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-苯基]氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮

[ 英文名 ]:
AZ 3146

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

CS-0883
cc-583
AZ-3146
AZ 3146
AZ3146

生物活性

[ 描述 ]:

AZ3146 是一种有效的选择性的 Mps1 抑制剂,作用于 Mps1Cat,IC50 为 35 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> MPS1

信号通路 >> 细胞骨架 >> MPS1

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Mps1Cat:35 nM (IC50)

[体外研究]

在体外激酶测定中,AZ3146抑制人Mps1Cat,IC50为~35 nM。 AZ3146还有效抑制从人类细胞中免疫沉淀的全长Mps1的自磷酸化[1]。 TTK特异性激酶抑制剂AZ3146可降低HCC细胞生长。在SMMC-7721和BEL-7404细胞上进行体外细胞毒性测定。 IC50计算为7.13μM(BEL-7404)和28.62μM(SMMC-7721)。两种细胞在IC50浓度下进一步处理4天。观察到细胞增殖的显着抑制[2]。将HCT116细胞在0.8μM(GI50)的AZ3146中培养10天,然后在2μM的AZ3146中培养3周。分离出16个克隆并产生细胞系,命名为AzR1-16,所有细胞都在细胞活力测定中对AZ3146诱导的细胞死亡具有抗性。 AzR3和4具有约3μM的GI50(4倍抗性),而其余克隆具有约9μM的GI50(11倍抗性)。当通过延时显微镜分析有丝分裂时,2μMAZ3146导致亲本细胞系在10分钟内快速离开有丝分裂[3]。

[激酶实验]

产生His标记的人Mps1Cat编码氨基酸510-857。对于激酶测定，将500 ng加入缓冲液（25 mM Tris-HCl，pH 7.4,100 mM NaCl，50μg/ mL BSA，0.1 mM EGTA，0.1％β-巯基乙醇，10 mM MgCl2和0.5μg/ mL髓磷脂）碱性蛋白），AZ3146和100μMγ-[32P] ATP（2μCi/测定）。将反应物在30℃温育20分钟，点在P81纸上，在0.5％磷酸中洗涤，并浸入丙酮中。通过闪烁计数确定磷酸盐掺入。对于免疫沉淀激酶测定，用诺考达唑处理HeLa细胞14小时，分离有丝分裂细胞，在PBS中洗涤，并在50mM Tris-HCl，pH 7.4,100mM NaCl，0.5％NP-40,5mM中裂解30分钟。 EDTA，5mM EGTA，40mMβ-甘油磷酸盐，0.2mM PMSF，1mM DTT，1mM原钒酸钠，20mM氟化钠，1μM冈田酸和完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物。全长Mps1是免疫沉淀的。用含有100mM NaCl的裂解缓冲液洗涤纯化的复合物，并如重组蛋白所述进行测定。为了量化32P掺入，用SDS样品缓冲液终止反应，并通过SDS-PAGE分离，然后进行磷光成像。使用AIDA软件使用磷成像仪分析板。为了评估AZ3146的特异性，使用激酶分析服务进行单点筛选。选择50种激酶并用1μMAZ3146[1]进行测定。

[细胞实验]

将TTK抑制剂AZ3146以100mM的浓度溶解在DMSO中，并在使用前依次用含有10％FBS的DMEM稀释成100μM，10μM，1μM和0.1μM。在进行细胞毒性测定时。将HCC细胞以每孔3×103的密度接种到96孔板中。第二天以指定浓度添加AZ3146。培养抑制剂处理的细胞，并使用CCK-8以24小时的间隔测试3-4天[2]。

[参考文献]

[1]. Hewitt L, et al. Sustained Mps1 activity is required in mitosis to recruit O-Mad2 to the Mad1-C-Mad2 core complex. J Cell Biol. 2010 Jul 12;190(1):25-34.

[2]. Liu X, et al. TTK activates Akt and promotes proliferation and migration of hepatocellular carcinoma cells. Oncotarget. 2015 Oct 27;6(33):34309-20.

[3]. Gurden MD, et al. Naturally Occurring Mutations in the MPS1 Gene Predispose Cells to Kinase Inhibitor Drug Resistance. Cancer Res. 2015 Aug 15;75(16):3340-54.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
621.0±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₃₂N₆O₃

[ 分子量 ]:
452.549

[ 闪点 ]:
329.4±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
452.253601

[ PSA ]:
86.44000

[ LogP ]:
2.76

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.631

[ 储存条件 ]:
Store at +4°C

安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

9-环戊基-7,9-二氢-2-[[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]氨基]-7-甲基-8H-嘌呤-8-酮

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