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吉达利塞

吉达利塞用途

PKI-587 是一种高效的双重 PI3Kα，PI3Kγ 和 mTOR 抑制剂, IC50 分别为0.4 nM，5.4 nM 和 1.6 nM。PKI-587 在 mTOR 复合物 mTORC1 和 mTORC2 中同样有效。
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吉达利塞名称

[ CAS 号 ]:
1197160-78-3

[ 中文名 ]:
N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲

[ 英文名 ]:
Gedatolisib (PF-05212384, PKI-587)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

吉达利塞生物活性

[ 描述 ]:

Gedatolisib (PKI-587) 是一种高效的双重 PI3Kα,PI3Kγ 和 mTOR 抑制剂, IC50 分别为0.4 nM,5.4 nM 和 1.6 nM。PKI-587 在 mTOR 复合物 mTORC1 和 mTORC2 中同样有效。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kα:0.4 nM (IC50)

PI3Kβ:6 nM (IC50)

PI3Kδ:6 nM (IC50)

PI3Kγ:5.4 nM (IC50)

PI3Kα-H1047R:0.6 nM (IC50)

PI3Kα-E545K:0.6 nM (IC50)

mTOR:1.6 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2


[体外研究]

Gedatolisib(PKI-587)在使用MDA-361和PC3-MM2细胞系的细胞生长抑制测定中显示出良好的效力。 Gedatolisib(PKI-587)对肿瘤细胞生长的抑制与MDA-361肿瘤细胞中PI3K/mTOR信号通路蛋白磷酸化的抑制相关。 Gedatolisib(PKI-587)阻止苏氨酸308(T308; IC50 = 8nM)的Akt(pAkt)的磷酸化(磷酸化IC10值通过Western印迹的光密度扫描测定)并诱导30nM的切割的PARP。切割的PARP是经历凋亡的细胞的标记物。当含有mTOR的哺乳动物雷帕霉素2靶标(TORC2)蛋白质复合物在丝氨酸473处磷酸化Akt时,发生Akt激酶的完全激活(S473)。 Akt激酶效应蛋白GSK3激酶,内皮一氧化氮合酶(ENOS)和脯氨酸Akt底物(PRAS 40)的磷酸化也被Gedatolisib(PKI-587)在低于30nM的浓度下抑制。 Gedatolisib(PKI-587)抑制含有TORC1激酶活性的mTOR通过Gedatolisib(PKI-587)在低于30 nM的浓度下抑制p70S6K和4EBP1磷酸化来证明[1]。 Gedatolisib(PKI-587)通过阻断PI3K/mTOR/S6/4EBP1信号通路有效抑制NPC细胞的增殖。因为施用0.03μMGedatolisib(PKI-587)可以在24小时后显着抑制信号传导途径而对细胞活力几乎没有影响,所以选择那些浓度的PKI-587用于另外的实验。单独用GSK2126458或Gedatolisib(PKI-587)治疗导致G1期细胞百分比增加,而单独的IR导致G2-M停滞。引人注目的是,IR与GSK2126458(0.003μM)或PKI-587Gedatolisib(PKI-587)(0.03μM)的组合诱导G2-M期的进一步停滞,这突出了这些试剂的潜在放射增敏能力。进一步研究表明,用GSK2126458或Gedatolisib(PKI-587)处理后24小时细胞周期蛋白D1水平降低。同时,IR后24小时p21和p27的表达增加。 IR与GSK2126458或Gedatolisib(PKI-587)的组合进一步增加了p21和p27的水平,同时伴随着细胞周期蛋白D1的显着减少[2]。

[体内研究]

当Gedatolisib(PKI-587)静脉注射25 mg/kg裸鼠(5％右旋糖[D5/W],0.3％乳酸,pH 3.5)时,血浆清除率低(7(mL/min)/ kg) )与肝血流量(90(mL/min)/ kg)相比,观察到与血浆体积(0.7 L/kg)相比的高分布容积(7.2 L/kg)和长半衰期(14.4 h) 。低清除率表明新陈代谢最小,并且大量分布暗示裸鼠中广泛的组织分布。当Gedatolisib(PKI-587)以25 mg/kg静脉注射(单剂量)时,它可以抑制pAkt(T308和S473)长达36小时,并在裸鼠体内分期诱导MDA-361肿瘤中切割的PARP达18小时。 Gedatolisib(PKI-587)以间歇方案(第1,5,9天)以20mg/kg静脉内给药引起大阶段(~900mm 3)肿瘤的消退。该效果比以60mg/kg(单剂量,ip)给予的紫杉醇(紫杉醇)观察到的效果更明显。在随后的体内研究中,PKI-587的最小有效剂量(MED)被确定为针对MDA-361肿瘤为3mg/kg,并且最大耐受单剂量(MTD)被确定为30mg/kg [1]。为了评估双PI3K/mTOR抑制剂与体内放射疗法组合的抗肿瘤作用,使用5-8F异种移植模型,其是使用来自我们的体外实验的NPC细胞系之一的成熟的NPC模型。单独的GSK2126458或Gedatolisib(PKI-587)具有适度的抗肿瘤活性,并且电离辐射(IR)显示出对肿瘤生长的更好抑制。与单独的IR相比,IR与GSK2126458或Gedatolisib(PKI-587)的组合导致异种移植物体积和肿瘤再生延迟降低> 50％[2]。

[细胞实验]

使用MTT染料还原法测量细胞增殖。简而言之，将肿瘤细胞（2×103 /100μL/孔）接种到含有10％FBS的RMPI-1640的96孔板的每个孔中，并孵育24小时。向每个孔中加入含有几种浓度的GSK2126458（0-3μM）或Gedatolisib（PKI-587）（0-3μM）的培养基，并将细胞培养24至72小时。接下来，向每个孔中加入50μLMTT（2mg / mL），并将细胞在37℃下孵育2小时。除去含有MTT溶液的培养基，加入100μLDMSO溶解深蓝色晶体。用酶标仪在测试和参考波长分别为550和630nm下测量吸光度。相对于未处理的对照确定百分比生长。每个实验至少进行三次，每次实验一式三份[2]。

[动物实验]

小鼠[2]将5×106 / 0.2mL 5-8F细胞的悬浮液皮下注射到5-7周龄雌性BALB / c-nu / nu裸鼠的右后肢中。当肿瘤体积达到200mm 3时，将小鼠随机分配到对照组和治疗组（每组5只小鼠）。治疗组接受300μg/ kg GSK2126458,25mg / kg PKI-587，IR，300μg/ kg GSK2126458与IR组合，或25mg / kg Gedatolisib（PKI-587）与IR组合。 GSK2126458通过每天一次灌胃给药，每周连续5天给药，Gedatolisib（PKI-587）通过尾静脉静脉注射每5天给药一次。 IR组中的小鼠每隔一天用2Gy照射四次。在联合治疗中，在IR暴露前2小时施用GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）。每2天计算肿瘤大小。肿瘤再生延迟表示为用GSK2126458，Gedatolisib（PKI-587）处理的异种移植物的天数，或体积为200-1,000mm 3的辐射减去未处理的肿瘤达到相同大小的天数。

[参考文献]

[1]. Venkatesan AM, et al. Bis(morpholino-1,3,5-triazine) derivatives: potent adenosine 5'-triphosphate competitive phosphatidylinositol-3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitors: discovery of compound 26 (PKI-587), a highly efficacious dual inhibitor. J Med Chem. 2010, 53(6), 2636-2645.

[2]. Liu T, et al. Dual PI3K/mTOR inhibitors, GSK2126458 and PKI-587, suppress tumor progression and increase radiosensitivity in nasopharyngeal carcinoma. Mol Cancer Ther. 2015 Feb;14(2):429-39.

[3]. Freitag H, et al. Inhibition of mTOR's Catalytic Site by PKI-587 Is a Promising Therapeutic Option for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor Disease. Neuroendocrinology. 2017;105(1):90-104.


[相关活性小分子]

雷帕霉素 | 3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | Torin 1 | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | MHY1485 | 沙帕色替 | AZD8055 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素

吉达利塞物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C32H41N9O4

[ 分子量 ]:
615.726

[ 精确质量 ]:
615.328125

[ PSA ]:
128.29000

[ LogP ]:
-0.76

[ 折射率 ]:
1.670

[ 储存条件 ]:
2~8°C

吉达利塞安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ 海关编码 ]:
29349990

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