的mTOR-IN-1

mTOR-IN-1 是一种有效的 mTOR 抑制剂,Ki 值为 1.5 nM。mTOR-IN-1 在细胞实验及体内药代动力学 (PK)/药效学 (PD) 实验中都抑制 mTORC1 和 mTORC2。

研究领域 >> 癌症

mTOR:1.5 nM (Ki)

mTORC1

mTORC2

mTOR-IN-1(化合物12i)抑制mTOR,Ki为1.5nM,选择性比紧密相关的PI3激酶高500倍。 mTOR-IN-1抑制NCI-PC3和MCF7neo/Her2细胞增殖,IC50分别为150 nM和57 nM [2]。

mTOR-IN-1(化合物8h)在两只小鼠(1818mL/min/kg)和大鼠(大鼠中1538mL/min/kg)中具有高游离血浆清除率[1]。由于其效力,选择性和有利的小鼠PK特征,选择mTOR-IN-1(化合物12i)用于该研究。在携带PC3肿瘤的小鼠中口服施用后6小时的mTOR-IN-1的血浆水平以及磷酸化的mTORC1和-2底物相对于时间匹配的载体对照的倍数降低。 mTOR-IN-1具有适度的终末消除半衰期(小鼠的t1/2 = 1.7小时(1mg/kg,iv))。 mTOR-IN-1在检测到的最高200mg/kg /天剂量下达到肿瘤停滞,这似乎也接近该分子的耐受极限[2]。

小鼠[2]将人前列腺癌NCI-PC3细胞皮下植入雌性NCR裸鼠的右后腹侧（在100μLHank's平衡盐溶液中5×10 6个细胞）。监测肿瘤直至它们达到约500mm 3的平均肿瘤体积。然后将类似大小的肿瘤随机分配到组（n = 4）。将化合物配制成0.5％甲基纤维素/0.2%吐温80（MCT）中的悬浮液，并以25,50和100mg / kg（100μL剂量/ 25g动物）口服给药。在给药后1,6和10小时收获肿瘤和血浆样品。

[1]. Pei Z, et al. Discovery and Biological Profiling of Potent and Selective mTOR Inhibitor GDC-0349. ACS Med Chem Lett. 2012 Nov 29;4(1):103-7.

[2]. Koehler MF, et al. Potent, selective, and orally bioavailable inhibitors of the mammalian target of rapamycin kinase domain exhibiting single agent antiproliferative activity. J Med Chem. 2012 Dec 27;55(24):10958-71.

雷帕霉素 | Torin 1 | MHY1485 | 沙帕色替 | AZD8055 | Dactolisib (BEZ235) | Vistusertib (AZD2014) | Torkinib (PP242) | LY3023414 | 9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮 | 奥米利塞 | PF-04691502 | 红景天苷 | Bimiralisib | OSI-027