[ 描述 ]:
Oclacitinib maleate 是一种新型 JAK 抑制剂。Oclacitinib 抑制 JAK1 最有效,IC50 为 10 nM。
[ 相关类别 ]:
[ 靶点 ]
JAK1:10 nM (IC50)
JAK2:18 nM (IC50)
Tyk2:84 nM (IC50)
JAK3:99 nM (IC50)
[体外研究]
使用分离的酶系统和体外人或犬细胞模型,确定Oclacitinib的效力和选择性针对JAK家族成员和触发细胞中JAK活化的细胞因子。在分离的酶系统中测定Oclacitinib对JAK家族成员的抑制活性。 Oclacitinib在浓度(IC50)分别为10,18,99和84 nM时抑制JAK1,JAK2,JAK3和TYK2 50％。 Oclacitinib对JAK1酶的作用最强,对JAK1和JAK2的选择性为1.8倍,对JAK1和JAK3的选择性为9.9倍。 Oclacitinib在浓度(IC50)范围为10至99 nM时抑制JAK家族成员50％,并且不抑制一组38种非JAK激酶(IC50> 1000 nM)。 Oclacitinib还抑制过敏和炎症(IL-2,IL-4,IL-6和IL-13)以及瘙痒(IL-31)参与的JAK1依赖性细胞因子的功能,IC50范围为36至249 nM 。 Oclacitinib对细胞因子的作用极小,不会激活细胞中的JAK1酶(促红细胞生成素,粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子,IL-12,IL-23; IC50> 1000 nM)[1]。用Tofacitinib进行局部治疗(0.1％)与载体处理的耳朵相比,Oclacitinib(0.1％)导致小鼠耳外植体细胞迁移显着减少(均P <0.05)。与每种JAK抑制剂处理的表皮相比,载体处理的MHC II类阳性细胞(即朗格汉斯细胞)的细胞计数显着降低(均P <0.01)[2]。
[体内研究]
Oclacitinib组高剂量发作的发作明显少于仅限媒介组(P <0.01)[2]。招募了客户拥有的狗(n = 436),其具有中度至严重的所有者评估的瘙痒症和过敏性皮炎的假定诊断。将狗随机分为每天口服0.4-0.6 mg/kg的Oclacitinib或赋形剂匹配的安慰剂。增强的10cm视觉模拟评分(VAS)用于评估从第0天到第7天的瘙痒严重程度,并在第0天和第7天评估皮炎的严重程度。狗可以在研究中保留28天。 Oclacitinib在24小时内产生快速疗效[3]。
[激酶实验]
JAK1，JAK2，JAK3和TYK2的重组人活性激酶结构域用于使用Caliper微流体技术的分离酶测定中，以确定Oclacitinib对JAK家族成员的效力。与犬JAK酶中的类似序列的序列同源性分别为98％，98％，100％和90％。进行Invitrogen激酶组测试以使用其SelectScreen激酶分析服务确定Oclacitinib对38种不同的非JAK激酶的效力。 Oclacitinib的浓度为1μM[1]。
[动物实验]
使用小鼠[2] BALB / cAnN（雌性，6周龄）。 JAK抑制剂（Tofacitinib或Oclacitinib）在甲苯-2,4-二异氰酸酯（TDI）攻击前30分钟和4小时口服或局部给药，因为Tofacitinib和Oclacitinib的吸收很快，Tofacitinib和Oclacitinib的血浆浓度达到峰值在口服或静脉内给药后约1小时。 Tofacitinib和Oclacitinib分别在给药后2小时和4小时具有短的半衰期。将每种药物稀释在0.5％甲基纤维素/0.25%吐温20溶液中用于口服给药，和7：1丙酮：DMSO溶液用于局部应用至随后描述的浓度。对于每种药物，仅设置载体对照组和低剂量和高剂量组。口服剂量如下：托法替尼，10和30mg / kg;和Oclacitinib，30和45 mg / kg。两种化学物质的局部给药剂量分别为0.1,0.25和0.5％。选择本研究中使用的口服剂量的Tofacitinib和Oclacitinib。狗[3]狗被随机分配到两个治疗组之一（即Oclacitinib或安慰剂），比例为1：1。 Oclacitinib治疗组的狗每天两次口服给予Oclacitinib马来酸盐囊片，剂量为0.4-0.6mg / kg。评分的囊片以三种强度提供，含有3.6,5.4和16mg的Oclacitinib。安慰剂治疗组中的狗给予相同数量的囊片，外观与马来酸Oclacitinib囊片相同，并且除了马来酸Oclacitinib外，含有所有相同的赋形剂。
[参考文献]
[相关活性小分子]
巴瑞克替尼
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乌帕替尼
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帕西替尼(SB1518)
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Momelotinib
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5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺
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TG-101348
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(2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺
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CHZ868
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1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
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N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
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伊他替尼
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赛度替尼
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盐酸巴多昔芬
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14-甲基-20-氧杂-5,7,14,27-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-十烯
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吡西替尼