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Maritoclax

Maritoclax用途

Marinopyrrole A 是一种新颖的 Mcl-1 特异性抑制剂，IC₅₀ 值为 10.1 μM，对 BCL-xl 的 IC₅₀ 值 > 80 μM。

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Maritoclax名称

[ CAS 号 ]:
1227962-62-0

[ 中文名 ]:
Maritoclax

[ 英文名 ]:
Marinopyrrole A

[英文别名 ]:

marinopyrrole A
(-)-marinopyrrole A

Maritoclax生物活性

[ 描述 ]:

Maritoclax (Marinopyrrole A) 是一种新颖的 Mcl-1 特异性抑制剂,IC50 值为 10.1 μM,对 BCL-xl 的 IC50 值 > 80 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Mcl-1:10.1 μM (IC50)

[体外研究]

Maritoclax(Marinopyrrole A)阻断BimBH3α-螺旋与Mcl-1的结合,但不阻断Bcl-XL的结合。 Maritoclax(Marinopyrrole A)显着抑制Mcl-1-IRES-BimEL细胞的活力(EC50 =1.6μM),选择性比Bcl-2-IRES-BimEL(EC50 =65.1μM)和Bcl-XL高40倍-IRES-BimEL(EC50 =70.0μM)细胞。 Maritoclax(Marinopyrrole A)在Mcl-1依赖性而非Bcl-2-或Bcl-XL依赖性白血病细胞中选择性诱导细胞死亡。 Maritoclax(Marinopyrrole A)诱导蛋白酶体介导的Mcl-1降解而不诱导Mcl-1磷酸化和Noxa表达。 Maritoclax(Marinopyrrole A)在完整细胞中抑制Mcl-1与Bim的相互作用,并触发细胞色素c从分离的线粒体释放。 Maritoclax(Marinopyrrole A)协同作用使淋巴瘤/白血病细胞对ABT-737敏感[1]。 Maritoclax(Marinopyrrole A)显示针对所有测试的金黄色葡萄球菌菌株的活性,包括糖肽-中间体和耐万古霉素的MRSA,并且具有针对其他革兰氏阳性生物的有效活性。此外,Maritoclax(Marinopyrrole A)对流感嗜血杆菌具有活性,但对其他经过检测的革兰氏阴性菌株无效。 Maritoclax(Marinopyrrole A)对MRSA菌株TCH1516显示出显着的浓度依赖性杀伤作用,其抗生素作用比万古霉素或利奈唑胺快得多。 Maritoclax表现出良好的治疗指数,在每种情况下50％抑制浓度(IC50)超过MIC超过20倍：针对HeLa细胞为32至64μg/ mL,针对L929细胞为8至32μg/ mL [2]。 Maritoclax(Marinopyrrole A)(3μM)诱导细胞死亡与MCL1减少和翻译抑制有关。 Maritoclax(Marinopyrrole A)诱导EIF4EBP1的去磷酸化伴随着EIF4E磷酸化的减少[3]。与依赖Mcl-1的HeLa细胞(IC50：20μM)相比,Maritoclax(Marinopyrrole A)对Bcl-2依赖性RS4; 11细胞(IC50：2μM)更有效[4]。

[细胞实验]

通过在无菌96孔组织培养物处理的平板中每孔接种2×104个HeLa或L929细胞来评估Maritoclax（Marinopyrrole A）的细胞毒性。 24小时后，用含有递增浓度的marinopyrle A的新鲜培养基替换培养基，并将板在37℃，5％CO 2中培养24小时。通过使用CellTiter测量MTS [3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-（3-羧基甲氧基苯基）-2-（4-磺基苯基）-2H-四唑鎓]的还原，在24小时测定细胞毒性。 96根据制造商的说明书进行水性非放射性细胞增殖试验。

[参考文献]

[1]. Doi K, et al. Discovery of marinopyrrole A (maritoclax) as a selective Mcl-1 antagonist that overcomes ABT-737 resistance by binding to and targeting Mcl-1 for proteasomal degradation. J Biol Chem. 2012 Mar 23;287(13):10224-35.

[2]. Haste NM, et al. Pharmacological properties of the marine natural product marinopyrrole A against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3305-12.

[3]. Gomez-Bougie P, et al. The selectivity of Marinopyrrole A to induce apoptosis in MCL1high BCL2low expressing myeloma cells is related to its ability to impair protein translation. Br J Haematol. 2016 Aug 14.

[4]. Eichhorn JM, et al. Purported Mcl-1 inhibitor marinopyrrole A fails to show selective cytotoxicity for Mcl-1-dependent cell lines. Cell Death Dis. 2013 Oct 24;4:e880

[相关活性小分子]