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N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺

用途

TW-37 是一种有效的 Bcl-2 抑制剂,作用于 Mcl-1,Bcl-2 和 Bcl-xL,Ki 值分别为 260,290 和 1110 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
877877-35-5

[ 中文名 ]:
N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺

[ 英文名 ]:
TW-37

[英文别名 ]:

TW-37

生物活性

[ 描述 ]:

TW-37 是一种有效的 Bcl-2 抑制剂,作用于 Mcl-1,Bcl-2 和 Bcl-xL,Ki 值分别为 260,290 和 1110 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Mcl-1:260 nM (Ki)

Bcl-2:290 nM (Ki)

Bcl-xL:1110 nM (Ki)

[体外研究]

TW-37(TW37)是一种新型的非肽类小分子抑制剂,采用基于结构的设计策略设计。 TW-37靶向Bcl-2中的BH3结合沟,其中促凋亡Bcl-2蛋白如Bak,Bax和Bid结合。在使用重组Bcl-2和Bcl-xL蛋白的基于荧光偏振的结合测定中,TW-37分别与Bcl-2和Bcl-xL结合,Ki值分别为290和1110nM。对于内皮细胞,TW-37的IC50为1.8μM,但在浓度高达50μM时对成纤维细胞没有细胞毒性作用。 TW-37诱导的内皮细胞死亡的机制是细胞凋亡,这是由线粒体去极化和激活caspase-9和caspase-3介导的过程。通过共同暴露于肿瘤细胞分泌的生长因子环境,不能防止TW-37对内皮细胞凋亡的影响。抑制内皮细胞的血管生成潜力(即迁移和毛细血管发芽测定)和血管生成趋化因子CXCL1和CXCL8的表达是在亚凋亡TW-37浓度(0.005-0.05μM)下完成的[1]。 TW-37是一种有效的Bcl-2和Mcl-1抑制剂。在使用重组Bcl-2,Bcl-xL和Mcl-1蛋白的基于荧光偏振的结合测定中,TW-37结合Bcl-2,Bcl-xL和Mcl-1,Ki值为290,1,110和260nM。分别为[2]。

[体内研究]

使用人源化脉管系统的鼠模型来研究TW-37(TW37)对体内人微血管内皮细胞的生物学效应。使用该模型,相比3和30mg/kg TW-37对载体对照,观察到总血管数量显着降低(P <0.05)。除了血管总数的减少之外,在治疗组中发生了异常数量的闭塞血管。通过计算完全阻塞的血管并确定它们的数量作为总血管数的百分比来评估血管闭塞的水平。与对照组相比,TW-37浓度介导了闭塞血管数量的显着增加[1]。

[细胞实验]

使用磺酰罗丹明B（SRB）细胞毒性测定。简言之，通过生长曲线分析确定细胞毒性测定的最佳细胞密度，每孔2×104至3×104个细胞。将HDMEC以每孔2.5×104接种在96孔板中并使其粘附过夜。将药物或对照在EGM2-MV中稀释并分层到细胞上，使其如图所示孵育数次。或者，将HDMEC与TW-37和0至100ng / mL重组人VEGF（rhVEGF）165或0至100ng / mL重组人CXCL8共培养。通过加入冷的三氯乙酸（10％终浓度）将细胞固定在平板上，并在4℃温育1小时。通过在1％乙酸中加入0.4％SRB并在室温下孵育30分钟来染色细胞蛋白。通过用1％乙酸洗涤除去未结合的SRB，并将板空气干燥。将结合的SRB在10mM无缓冲的Tris碱中重新溶解，并在酶标仪上在560nm处测定吸光度。将测试结果相对于初始平板密度和无药物对照标准化。每种条件从一式三份孔获得数据，并且代表至少三次独立实验[1]。

[动物实验]

小鼠[1]制造平均孔径为180μm的多孔聚L-乳酸支架（6×6×1mm）。就在植入之前，在1：1 Matrigel / EGM2-MV混合物中用1×106 HDMEC接种支架。用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉雄性严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠（CB.17.SCID），并在每只小鼠的背部区域皮下植入两个支架。在移植后10天，每个处理6只小鼠用3mg / kg或30mg / kg TW-37（载体：PBS /吐温80 /乙醇）或载体单独静脉内处理连续5天。在治疗期结束时，对小鼠实施安乐死，取出支架，在4℃下在10％缓冲甲醛中固定过夜，并安装在载玻片上。对因子VIII进行免疫组织化学，并且在每个支架的6个视野中计数微血管，并且在×200放大倍数下每个处理12个支架。或者，将切片用H＆E染色并计数闭塞的血管。

[参考文献]

[1]. Zeitlin BD, et al. Antiangiogenic effect of TW37, a small-molecule inhibitor of Bcl-2. Cancer Res. 2006 Sep 1;66(17):8698-706.

[2]. Mohammad RM, et al. Preclinical studies of TW-37, a new nonpeptidic small-molecule inhibitor of Bcl-2, in diffuse large cell lymphoma xenograft model reveal drug action on both Bcl-2 and Mcl-1. Clin Cancer Res. 2007 Apr 1;13(7):2226-35.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
723.7±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₃H₃₅NO₆S

[ 分子量 ]:
573.699

[ 闪点 ]:
391.5±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
573.218506

[ PSA ]:
132.31000

[ LogP ]:
8.74

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.631

[ 储存条件 ]:
Store at -20°C

N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺

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