维纳妥拉(ABT-199)

维纳妥拉(ABT-199)用途

Venetoclax (GDC-0199; ABT-199) 是一种高效,有选择性和口服活性的 Bcl-2 抑制剂,Ki 小于0.01 nM。

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维纳妥拉(ABT-199)作用

体外活性：ABT-199 对Bcl-xL, Mcl-1 和Bcl-w具有低的敏感性，Ki分别为48 nM, >444 nM 和 245 nM。ABT-199有效抑制FL5.12-Bcl-2 细胞, RS4；11细胞， EC50分别为4 nM 和 8 nM,作用于 FL5.12-Bcl-xL细胞具有低活性，EC50为261 nM。ABT-199 诱导RS4；11 细胞快速凋亡，细胞色素c释放，caspase激活，磷脂酰丝氨酸外化，及sub-G0/G1 DNA积累。定量免疫印迹表明，ABT-199对包括NHL，DLBCL，MCL，AML和ALL细胞系的灵敏度，与Bcl-2的表达强烈相关。ABT-199也诱导 CLL 凋亡，平均EC50 为3.0 nM。

体内活性：ABT-199 (100 mg/kg)处理RS4；11 移植瘤，产生的最大肿瘤生长抑制率为95%，肿瘤生长延迟152%。ABT-199单独处理或与SDX-105及其他药剂联用处理DoHH2和Granta-519移植瘤，也抑制肿瘤生长。

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维纳妥拉(ABT-199)名称

[ CAS 号 ]:
1257044-40-8

[ 中文名 ]:
维奈克拉

[ 英文名 ]:
Venetoclax (ABT-199)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

GDC 0199
unii-n54aic43pw
ABT 199
gdc0199
cs-1155
ABT199
ABT-199
Venetoclax

维纳妥拉(ABT-199)生物活性

[ 描述 ]:

Venetoclax (GDC-0199; ABT-199) 是一种高效,有选择性和口服活性的 Bcl-2 抑制剂,Ki 小于0.01 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Bcl-2:0.01 nM (Ki)

Bcl-xL:48 nM (Ki)

Bcl-W:245 nM (Ki)

[体外研究]

Venetoclax(ABT-199)有效杀死FL5.12-BCL-2细胞(EC50 = 4nM),Venetoclax(ABT-199)对FL5.12-BCL-XL细胞显示出更弱的活性(EC50 = 261nM)。 ABT-199还显示细胞哺乳动物双杂交分析中的选择性,其中它破坏BCL-2-BIM复合物(EC50 = 3 nM),但对BCL-XL-BCL-XS(EC50 =2.2μM)或MCL的效果要差得多。 -1-NOXA复合物[1]。

[体内研究]

在来自RS4; 11细胞(ALL)的异种移植物中单次口服12.5mg/kg体重后,Venetoclax(ABT-199)引起最大肿瘤生长抑制(TGImax)为47％(P <0.001)和肿瘤生长延迟(TGD)为26％(P <0.05)[1]。用Venetoclax(ABT-199)100mg/kg处理建立的异种移植(T-ALL细胞系LOUCY的小鼠异种移植模型)肿瘤4天导致白血病负荷显着减少(P = 0.0048)[2]。

[细胞实验]

将RS4; 11个细胞以每孔50,000个接种于96孔板中，并用在1μM开始并以0.00005μM结束的半对数步骤稀释的化合物处理。将所有其他白血病和淋巴瘤细胞系以每孔15,000-20,000个细胞接种在适当的培养基中，并与Venetoclax或Navitoclax孵育48小时。使用Cell TiterGlo试剂测定对增殖的影响。 EC50值通过浓度 - 响应数据的非线性回归分析确定。繁殖并评估小鼠FL5.12-BCL-2和FL5.12-BCL-XL细胞。将Bak - / - Bax - / - 双敲除小鼠胚胎成纤维细胞以每孔5,000个细胞接种到96孔微量滴定板中，在补充有10％FBS的DMEM中。将相同培养基中的Venetoclax（ABT-199）以5μM开始以半对数稀释度添加。然后将细胞在37℃（5％CO 2）下孵育48小时，并使用Cell TiterGlo试剂[1]测定对增殖的影响。

[动物实验]

小鼠[2]非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷γ（NSG）小鼠在尾静脉6周龄时注射含有5×106荧光素酶标记的LOUCY细胞的150μL磷酸盐缓冲盐水。在常规时间点，使用IVIS Lumina II成像系统测量生物发光。在第6周时，移植细胞并将小鼠随机分成2组（两组中男性和女性的数量相等），并在第0天开始治疗。小鼠用Venetoclax治疗（ABT-199） 100mg / kg体重或通过口服强饲法连续4天。在第0天，第2天和第4天，测量生物发光。在成像之前，给小鼠腹膜内注射200μL的15mg / mL萤火虫D-荧光素钾盐溶液，并通过吸入5％异氟烷麻醉。在注射荧光素后10分钟对小鼠成像。通过Living Image软件中的感兴趣区域工具（总计数）计算每只小鼠中的总生物发光信号。

[参考文献]

[1]. Souers AJ, et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med. 2013 Feb;19(2):202-8.

[2]. Peirs S, et al. ABT-199 mediated inhibition of BCL-2 as a novel therapeutic strategy in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2014 Dec 11;124(25):3738-47.

[3]. Bi C, et al. Inhibition of 4EBP phosphorylation mediates the cytotoxic effect of mechanistic target of rapamycin kinase inhibitors in aggressive B-cell lymphomas. Haematologica. 2017 Apr;102(4):755-764.

[相关活性小分子]

维纳妥拉(ABT-199)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₄₅H₅₀ClN₇O₇S

[ 分子量 ]:
868.439

[ 精确质量 ]:
867.318115

[ PSA ]:
186.58000

[ LogP ]:
10.88

[ 折射率 ]:
1.644

[ 储存条件 ]:
-20°C

[ 水溶解性 ]:
Insuluble (6.3E-6 g/L) (25 ºC)