Ilginatinib

NS-018 是一种高度有效的,可口服的 JAK2 抑制剂,IC50 值为 0.72 nM,对其选择性是对 JAK1 的 46 倍 (IC50, 33 nM),JAK3 的 54 倍 (IC50, 39 nM),以及 Tyk2 的 22 倍 (IC50, 22 nM)。

研究领域 >> 癌症

JAK2:0.72 nM (IC50)

Tyk2:22 nM (IC50)

JAK1:33 nM (IC50)

JAK3:39 nM (IC50)

NS-018是一种高活性JAK2抑制剂,JAK2的IC50为0.72 nM,选择性分别为46,54和31倍,优于JAK1(IC50,33 nM),JAK3(IC50,39 nM)和Tyk2( IC50,22 nM)。 NS-018还抑制Src家族激酶,尤其是SRC和FYN,并且弱分别抑制ABL和FLT3,对JAK2的选择性分别为45和90倍。 NS-018显示出对细胞系JAK2V617F或MPLW515L突变或TEL-JAK2融合基因(表达组成型活化的JAK2)的有效抑制活性,IC50为11-120 nM,但对大多数其他没有的造血细胞系具有极小的细胞毒性。组成型激活JAK2 [1]。 NS-018(0.5μM)优先抑制来自骨髓增生异常综合征(MDS)的骨髓单核细胞(BMMNCs)的集落形成单位粒细胞/巨噬细胞(CFU-GM)形成。 NS-018(1μM)抑制来自MDS患者的CFU-GM形成细胞中STAT3(JAK2的下游激酶)的磷酸化[2]。

NS-018(12.5,25,50,100mg/kg,po)有效地延长小鼠的存活并减少小鼠Ba/F3-JAK2V617F疾病模型中的脾肿大。 NS-018(25,50 mg/kg,po)可显着降低JAK2V617F转基因小鼠的白细胞增多,肝脾肿大和髓外造血,改善营养状况,延长生存期[1]。

将人JAK1，JAK2，JAK3和TYK2的激酶结构域在含有连续稀释的NS-018，生物素化的肽底物，ATP和MgCl2的反应介质中在链霉抗生物素蛋白包被的板中在30℃温育1小时。用辣根过氧化物酶连接的抗体（PY-20）和TMB（3,3'，5,5'-四甲基联苯胺）溶液通过分光光度法检测磷酸化的底物。通过将吸光度数据拟合至SAS版本8.2的逻辑曲线来估计浓度需要给出50％抑制（IC 50）。 NS-018的抑制作用针对一组53种激酶进行测试[1]。

来自健康志愿者和骨髓增生异常综合征（MDS）患者的骨髓单核细胞（BMMNC）在含有各种造血细胞因子的MethoCult GF H4434甲基纤维素培养基中以1.0×10 5细胞/ mL在有或没有NS-018的情况下于37℃在潮湿气氛中培养。 5％的二氧化碳。市售的纯化的正常人CD34阳性（CD34 +）BM细胞用作对照。在培养的第14天，在倒置显微镜下计数突发形成单位 - 红细胞（BFU-E）和集落形成单位 - 粒细胞/巨噬细胞（CFU-GM）集落[2]。

小鼠[1]将雌性BALB / c裸鼠置于笼式笼中，保持在21-25℃和45-65％相对湿度的环境中，人工照射12小时，通气频率至少15次/小时。他们可以免费获得食物颗粒和自来水。将Ba / F3-JAK2V617F细胞（每只小鼠106只）静脉内接种到7周龄小鼠中。在细胞接种后第二天开始通过口服管饲法每天两次施用载体（0.5％甲基纤维素）或NS-018。每天监测存活率，并且人工杀死垂死的小鼠并记录它们的死亡时间以用于存活分析。在一项平行研究中，所有小鼠在给药8天后被人道杀死，取出它们的脾脏并称重[1]。

[1]. Nakaya Y, et al. Efficacy of NS-018, a potent and selective JAK2/Src inhibitor, in primary cells and mouse models of myeloproliferative neoplasms. Blood Cancer J. 2011 Jul;1(7):e29.

[2]. Kuroda J, et al. NS-018, a selective JAK2 inhibitor, preferentially inhibits CFU-GM colony formation by bone marrow mononuclear cells from high-risk myelodysplastic syndrome patients. Leuk Res. 2014 May;38(5):619-24.

巴瑞克替尼 | 乌帕替尼 | 帕西替尼(SB1518) | Momelotinib | 5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺 | TG-101348 | (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺 | CHZ868 | 1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲 | N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺 | 伊他替尼 | 赛度替尼 | 盐酸巴多昔芬 | 14-甲基-20-氧杂-5,7,14,27-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-十烯 | 吡西替尼