Delgocitinib

Delgocitinib 是一种新型且有特异性的 JAK 抑制剂, 对 JAK1, JAK2, JAK3 和 Tyk2 的 IC50 值分别为 2.8, 2.6, 13 和 58 nM。

研究领域 >> 炎症/免疫

JAK2:2.6 nM (IC50)

JAK1:2.8 nM (IC50)

JAK3:13 nM (IC50)

Tyk2:58 nM (IC50)

在酶促测定中,Delgocitinib有效抑制所有JAK亚型,对于JAK1,JAK2,JAK3和Tyk2,IC50值分别为2.8±0.6,2.6±0.2,13±0和58±9nM。 Lineweaver-Burk图显示Delgocitinib对所有JAK的抑制模式与ATP竞争,JAK1,JAK2,JAK3和Tyk2的Ki值分别为2.1±0.3,1.7±0.0,5.5±0.3和14±1nM。在这些基于细胞的细胞因子信号传导测定中,Delgocitinib抑制由IL-2,IL-6,IL-23,GM-CSF和IFN-α诱导的Stat蛋白的磷酸化,IC50值为40±9,33±14,分别为84±11,304±22和18±3nM。 Delgocitinib还以浓度依赖性方式抑制IL-2诱导的T细胞增殖(IC50 = 8.9±3.6 nM),其效力与tofacitinib相似(IC50 = 16 nM)[1]。

Delgocitinib降低IFN-γ的产生,但1-h给药前的效力高于给药前6小时的效力(ED50 = 0.24对1.3mg/kg)。在第1天的给药中,Delgocitinib可防止后爪肿胀和炎性细胞浸润和滑膜细胞增生的组织学变化。 Delgocitinib抑制骨破坏和软骨破坏的影像学和组织学变化。在从第15天起的给药中,Delgocitinib以剂量依赖性方式减少爪肿胀。此外,Delgocitinib在研究结束时改善组织学和放射学检查中的炎性细胞浸润,滑膜细胞增生和软骨/骨质破坏[1]。

为了测定IL-2诱导的T细胞增殖，将人T细胞用10μg/ mL PHA-M预培养3天，并在存在或不存在各种浓度的情况下以1.0×10 4细胞/孔接种于96孔板中。 Delgocitinib。在36℃下用Delgocitinib预孵育30分钟后，通过向每个孔中加入20ng / mL重组人IL-2刺激细胞，并在37℃，5％CO 2下孵育3天。培养期结束后，用96孔收获机收获细胞，并在闪烁计数器中计数[1]。

在该研究中使用Lewis大鼠。首先，在大鼠中诱导胶原诱导的关节炎（CIA）。在麻醉下通过背部10次皮内注射，用1mL乳液（1mg II型胶原）免疫Lewis大鼠。然后在麻醉下于第8天将0.2mL乳液注射到尾巴基部中攻击大鼠。 Delgocitinib从第1天至第21天（预防性给药）或从第15天至第28天（治疗性给药）每天口服给药一次。在关节炎诱导后，使用体积描记器通过水置换法测量后爪体积。在第22天或第29天，对大鼠实施安乐死，并将它们的后爪切除并进行X射线照射或处理以进行组织学评估[1]。

[1]. Tanimoto A, et al. Pharmacological properties of JTE-052: a novel potent JAK inhibitor that suppresses various inflammatory responses in vitro and in vivo. Inflamm Res. 2015 Jan;64(1):41-51.

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