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S49076

S49076用途

S49076是新颖高效的MET, AXL/MER和FGFR1/2/3抑制剂, IC50值小于20 nM。

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S49076名称

[ CAS 号 ]:
1265965-22-7

[ 中文名 ]:
S49076

[ 英文名 ]:
S49076

[英文别名 ]:

S49076

S49076生物活性

[ 描述 ]:

S49076是新颖高效的MET, AXL/MER和FGFR1/2/3抑制剂, IC50值小于20 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

METD1246N:8 nM (IC50)

METY1248C:16 nM (IC50)

METD1246H:11 nM (IC50)

METY1248D:17 nM (IC50)

METY1248H:1 nM (IC50)

METM1268T:1 nM (IC50)

MET:1 nM (IC50)

FGFR1:18 nM (IC50)

FGFR1V561M:23 nM (IC50)

FGFR2:17 nM (IC50)

FGFR2N549H:19 nM (IC50)

FGFR3:15 nM (IC50)

AXL:7 nM (IC50)

MER:2 nM (IC50)

[体外研究]

S49076有效阻断MET,AXL和FGFR的细胞磷酸化并抑制下游信号传导。 S49076抑制MET-和FGFR2依赖性胃癌细胞的增殖,阻断MET驱动的肺癌细胞迁移,并抑制表达FGFR1/2和AXL的肝癌细胞的集落形成。在用10nM S49076孵育2小时和IC 50为2nM后,观察到MET磷酸化的总抑制。 S49076抑制GTL-16胃癌细胞中该位点的MET磷酸化,IC50值为3nM。 S49076对AXL抑制的IC50为56nM。 S49076通过AKT抑制AXL信号传导,IC50为33 nM [1]。

[体内研究]

在肿瘤异种移植模型中,建立了口服施用S49076后MET和FGFR2抑制的良好药代动力学/药效学关系,并且与对肿瘤生长的影响很好地相关。 MET,AXL和FGFR都涉及对VEGF/VEGFR抑制剂如贝伐单抗的抗性。在结肠癌异种移植模型中S49076与贝伐单抗的组合导致对肿瘤生长的接近完全抑制。仅S49076在贝伐单抗耐药肿瘤中引起肿瘤生长停滞[1]。

[细胞实验]

对于GTL-16和SNU-16活力测定，将细胞以适当的密度接种在含有10％FCS的培养基中的96孔微量培养板中，并在48小时后补充S49076的系列稀释液，每孔的最终体积为150μL。在96小时（GTL-16）或120小时（SNU-16）温育（对应于4次倍增时间）后，向每个孔中加入15μL5mg/ mL MTT溶液，并将板在37℃温育4小时。 37℃。将甲amount代谢物溶解于SDS中用于SNU-16，并且在除去MTT溶液后，在DMSO中溶解用于GTL-16。通过测量540nm处的光密度来估计全局细胞活力[1]。

[动物实验]

小鼠：在该研究中使用雌性balb / c和瑞士nu / nu小鼠。将S49076的盐酸盐以1％（w / v）乙酸铵缓冲液（pH4.5）中的1％（w / v）羟乙基纤维素口服给予小鼠，体积为200μL/ 20g体重。确定这些小鼠中S49076的最大耐受剂量为100mg / kg / d（每周5天，持续至少3周）。将贝伐单抗溶解于PBS中，并以每20g体重200μL的体积腹膜内给药[1]。

[参考文献]

[1]. Burbridge MF, et al. S49076 is a novel kinase inhibitor of MET, AXL, and FGFR with strong preclinical activity alone and in association with bevacizumab. Mol Cancer Ther. 2013 Sep;12(9):1749-62.

[相关活性小分子]

S49076物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₂H₂₂N₄O₄S

[ 分子量 ]:
438.500

[ 精确质量 ]:
438.136169

[ LogP ]:
-0.26

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.727

[ 储存条件 ]:
-20℃

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S49076生物活性

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