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N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺

用途

GSK503是高效特异性的EZH2甲基转移酶抑制剂，K_i^app值为3到27 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1346572-63-1

[ 中文名 ]:
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺

[ 英文名 ]:
GSK503

[英文别名 ]:

GSK-503
GSK503

生物活性

[ 描述 ]:

GSK503是高效特异性的EZH2甲基转移酶抑制剂,Kiapp值为3到27 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Ki: 3 to 27 nM (EZH2)[1]

[体外研究]

GSK503以相似的效力(Kiapp = 3-27nM)抑制野生型和突变型EZH2的甲基转移酶活性,并且在结构上与GSK126和GSK343相关。 GSK503对EZH1的选择性> 200倍(Kiapp = 636 nM),对其他组蛋白甲基转移酶的选择性> 4000倍[1]。

[体内研究]

在黑色素瘤小鼠模型中,条件性EZH2消融与GSK503治疗一样,通过抑制生长来稳定疾病,并在不影响正常黑素细胞生物学的情况下实际消除转移形成[2]。 GSK503在小鼠中显示出有利的药代动力学。 GSK503,但不是载体,在SRBC或NP-KLH免疫后阻止生发中心的形成,表达Ezh2无效表型。 GSK503处理通过流式细胞术减少GC B细胞数量,通过免疫组织化学减少GC的数量和体积,并损害形成高亲和力抗体[1]。

[动物实验]

小鼠：为了药理学抑制Ezh2活性，将Tyr :: N-RasQ61K Ink4a - / - 和C57Bl / 6小鼠用GSK503处理，GSK503在20％Captisol溶液中稀释（15mg / mL）。通过每天腹膜内注射150mg / kg GSK503连续35天实现有效的Ezh2抑制。在治疗期间和治疗后监测小鼠以测量GSK503诱导的可逆体重减轻。如上所述，将移植有黑素瘤细胞的C57B1 / 6和Foxn1nu / nu小鼠进行TM和GSK503处理[2]。

[参考文献]

[1]. Béguelin W, et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell. 2013 May 13;23(5):677-92.

[2]. Zingg D, et al. The epigenetic modifier EZH2 controls melanoma growth and metastasis through silencing of distinct tumour suppressors. Nat Commun. 2015 Jan 22;6:6051.

[相关活性小分子]

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | UNC0642 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 匹诺司他 | 3-去氮腺嘌呤A

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
798.6±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₁H₃₈N₆O₂

[ 分子量 ]:
526.672

[ 闪点 ]:
436.8±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
526.305603

[ LogP ]:
3.30

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.648

[ 储存条件 ]:
-20℃

N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺

用途

名称

生物活性

物理化学性质

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