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AMG 232

AMG 232用途

AMG 232 是一种有效,选择性,可口服的 p53-MDM2 相互作用抑制剂,IC50 值为 0.6 nM,与 MDM2 结合的 Kd 为 0.045 nM。

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AMG 232名称

[ CAS 号 ]:
1352066-68-2

[ 中文名 ]:
AMG 232

[ 英文名 ]:
AMG232

[英文别名 ]:

AMG232

AMG 232生物活性

[ 描述 ]:

AMG 232 是一种有效,选择性,可口服的 p53-MDM2 相互作用抑制剂,IC50 值为 0.6 nM,与 MDM2 结合的 Kd 为 0.045 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 0.6 nM (p53-MDM2 interaction)[1] Kd: 0.045 nM (MDM2)[1]

[体外研究]

AMG 232(10μM)在三种p53野生型肿瘤细胞系(SJSA-1,HCT116和ACHN)中诱导p53信号传导并抑制肿瘤细胞增殖[1]。 AMG 232在基于生化HTRF的测定中显着抑制人MDM2-p53相互作用(IC 50 = 0.6nM)。在BrdU测定中,AMG 232有效抑制非MDM2扩增的HCT116结肠直肠细胞的增殖(IC50 = 10 nM)[3]。

[体内研究]

AMG 232(10,25,75mg/kg,po)在体内激活p53途径活性。与对照相比,AMG 232(100 mg/kg,po)导致86％TGI,HCT116结肠直肠癌模型(KRAS突变体)中ED50为31 mg/kg,导致97％TGI,ED50为18在A375sq2 BRAF-突变黑素瘤模型中的mg/kg [1]。 AMG 232在小鼠,大鼠和猴子中表现出低清除率(<0.25×Qh)和中度至高度口服生物利用度(> 42％),但是高清除率(0.74×Qh)和狗口腔暴露量低(18％)[2] 。与载体相比,AMG 232显示出强烈的肿瘤生长抑制,ED50为9.1 mg/kg qd AMG 232引起剂量依赖性肿瘤生长抑制,ED50为16 mg/kg [3]。

[细胞实验]

将细胞系以最佳初始接种密度接种在96孔或384孔板中，以确保在测定结束时细胞不会达到融合。用DMSO对照或AMG 232以各种浓度处理细胞72小时。 CellTiter-Glo发光细胞活力或ATPlite 1步发光测定试剂盒用于确定活细胞的数量。在添加化合物之前以及在化合物处理72小时之后，在零时间（V0）用EnVision Multilabel Reader测量每种细胞系的发光。根据以下等式在200点量表上计算生长抑制（GI），其中V72是72小时时DMSO对照的发光，TV72是化合物处理的样品的发光：如果T72> V0，则GI = 100× （1 - （（T72-V0）/（V72-V0）））;如果T72

[动物实验]

SJSA-1细胞（5×106细胞，基质胶比例为2：1），NCI-H460细胞（5×106细胞，基质胶比例为2：1），A375sq2（5×106细胞，含Matrigel）比例为2：1）或HCT116（2×106个细胞）皮下注射到雌性无胸腺裸鼠（n = 10 /组）的胁腹中。当肿瘤建立并且大约200mm 3时开始治疗。通过口服强饲法每天给予AMG 232一次。顺铂，卡铂，多柔比星和CPT-11每周一次通过ip或iv（多柔比星）注射给药。组合治疗研究以盲法进行。使用Pro-Max电子数字卡尺每周评估肿瘤尺寸两次，并使用以下公式计算肿瘤体积：长度×宽度×高度并表示为mm3。数据表示为平均值±SEM。每周记录两次体重以评估耐受性。在异种移植研究结束时对p21 mRNA的分析如p21药效学测定所述进行。

[参考文献]

[1]. Canon J, et al. The MDM2 Inhibitor AMG 232 Demonstrates Robust Antitumor Efficacy and Potentiates the Activity of p53-Inducing Cytotoxic Agents. Mol Cancer Ther. 2015 Mar;14(3):649-58.

[2]. Ye Q, et al. Pharmacokinetics and metabolism of AMG 232, a novel orally bioavailable inhibitor of the MDM2-p53 interaction, in rats, dogs and monkeys: in vitro-in vivo correlation. Xenobiotica. 2015;45(8):681-92.

[3]. Rew Y, et al. Discovery of a small molecule MDM2 inhibitor (AMG 232) for treating cancer. J Med Chem. 2014 Aug 14;57(15):6332-41.

[相关活性小分子]