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2-(2-亚氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-3-基)-1-P-苯甲基乙酮氢溴酸盐

用途

Pifithrin-α hydrobromide 是一种 p53 抑制剂，也用作芳香烃受体 (AhR) 激动剂。

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名称

[ CAS 号 ]:
63208-82-2

[ 中文名 ]:
2-(2-亚氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-3-基)-1-P-苯甲基乙酮氢溴酸盐

[ 英文名 ]:
Pifithrin-α hydrobromide

[中文别名 ]:

皮斐松

[英文别名 ]:

Pifithrin-α hydrobromide
Pifithrin-a
PFT-α
Pifithrin-α
PFTalpha
Pifithrin-|A
Pifithrin-Alpha
MFCD00417851
Pifithrin-Alpha (hydrobromide)
Pifithrin-α (hydrobromide)

生物活性

[ 描述 ]:

Pifithrin-α hydrobromide是 p53 抑制剂,可阻断其转录活性并阻止细胞凋亡。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 免疫及炎症 >> 芳基烃受体

信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

p53[1] AhR[2]

[体外研究]

Pifithrin-α(PFT-α)氢溴酸盐是一种水溶性化合物,可抑制p53蛋白的转录。 Pifithrin-α可以抑制葡萄糖氧化酶(GOX)诱导的全细胞裂解物中p53蛋白的增加,但环孢菌素A(CsA)不能显示出这种抑制作用。值得注意的是,Pifithrin-α能够阻断GOX诱导的Bcl-2蛋白减少。同样,Pifithrin-α而不是CsA能够阻止全细胞裂解物中Bax的增加[1]。 Pifithrin-α通过未确定的机制抑制p53依赖性细胞凋亡。 Pifithrin-α也可作为芳烃受体(AhR)激动剂和。 Pifithrin-α是一种有效的AhR激动剂,由其结合AhR,诱导其DNA结合复合物形成,激活报告基因活性和上调经典AhR靶基因CYP1A1的能力决定[2]。

[体内研究]

当用药物p53抑制剂Pifthirin-α(PFT-α)氢溴酸盐进行实验时,膜联蛋白V阳性Foxe3 -/- SMC的百分比降低至WT水平。 Pifithrin-α(2.2 mg/kg,ip)显着降低了经历横向主动脉缩窄(TAC)的Foxe3 -/-小鼠的主动脉破裂和壁内血肿的发生率(50％至17％,P <0.05)。在Pifthirin-α处理后,升主动脉的平均直径和主动脉培养基中TUNEL阳性细胞的百分比也在存活的Foxe3 -/-动物中归一化至WT水平(P <0.05)[3]。

[激酶实验]

进行配体结合竞争测定。来自Hepa-1细胞的细胞溶质细胞提取物通过在含有0.4mM亮肽素的HEDG缓冲液[25mM Hepes，1mM EDTA，1mM二硫苏糖醇和10％（v / v）甘油，pH7.5）中再悬浮细胞沉淀而产生。，4mg / mL抑肽酶和0.3mM苯甲基磺酰氟，均质化，并以100,000g离心45分钟。将等份的上清液（120μg）在HEDG缓冲液中在3nM [3H] TCDD存在下在室温下与指定浓度的Pifithrin-α一起温育2小时。在冰上用羟基磷灰石孵育30分钟后，加入含有0.5％吐温80的HEDG缓冲液。将样品离心，洗涤两次，重悬于0.2mL闪烁液中，并进行闪烁计数。使用150倍摩尔过量的TCDF测定非特异性结合，并从总结合中减去以获得特异性结合。报道了相对于单独[3H] TCDD的特异性结合[2]。

[细胞实验]

人肝癌细胞系HepG2（p53 ++）在含有10％胎牛血清（FBS）的RMPI 1640培养基和1％青霉素/链霉素中于37℃在含有5％CO 2的气氛中培养。细胞暴露于GOX（0-5 0U）0-8小时，有或没有Pifithrin-α（20μM/ L），Pifithrin-μ（5μM/ L），CsA（10μM/ L），Sanglifehrin A（分别为20μM/ L）和NAC（5mM / L）1小时。处理后，收集细胞并进行处理以进行进一步的实验[1]。

[动物实验]

小鼠[3]使用Foxe3-null（Foxe3 - / - ）小鼠。为了研究p53在Foxe3相关细胞凋亡中的作用，通过ip注射以2.2mg / kg的剂量施用Pifithrin-α，然后在TAC前1小时溶解于PBS中，然后每48小时溶解一次。在手术后2周对动物实施安乐死，并且收获递增的主动脉组织用于RNA，总蛋白，组织形态学分析或TUNEL测定。

[参考文献]

[1]. Yu W, et al. Cyclosporine A Suppressed Glucose Oxidase Induced P53 Mitochondrial Translocation and Hepatic Cell Apoptosis through Blocking Mitochondrial Permeability Transition. Int J Biol Sci. 2016 Jan 1;12(2):198-209.

[2]. Hoagland MS, et al. The p53 Inhibitor Pifithrin-α Is a Potent Agonist of the Aryl Hydrocarbon Receptor. J Pharmacol Exp Ther. 2005 Aug;314(2):603-10.

[3]. Kuang SQ, et al. FOXE3 mutations predispose to thoracic aortic aneurysms and dissections. J Clin Invest. 2016 Mar 1;126(3):948-61.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.28g/cm3

[ 沸点 ]:
456.8ºC at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
192.1-192.5ºC(lit.)

[ 分子式 ]:
C₁₆H₁₉BrN₂OS

[ 分子量 ]:
367.304

[ 闪点 ]:
230.1ºC

[ 精确质量 ]:
366.040131

[ PSA ]:
74.09000

[ LogP ]:
4.15700

[ 外观性状 ]:
powder

[ 折射率 ]:
1.666

[ 储存条件 ]:
−20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: 20 mg/mL

安全信息

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Gloves;type N95 (US);type P1 (EN143) respirator filter

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ WGK德国 ]:
3

合成路线

详细合成路线

上下游产品

上游产品

下游产品

文献

A chemical inhibitor of p53 that protects mice from the side effects of cancer therapy.

Science 285 , 1733-1737, (1999)

Chemotherapy and radiation therapy for cancer often have severe side effects that limit their efficacy. Because these effects are in part determined by p53-mediated apoptosis, temporary suppression of...

Suppression of p53: a new approach to overcome side effects of antitumor therapy.

Biochemistry 65 , 41-48, (2000)

The p53 protein is traditionally believed to be a tumor suppressor. Activation of p53-dependent apoptosis in response to damage to cell DNA provides for the elimination of possible tumor cell precurso...

p53 protein-mediated up-regulation of MAP kinase phosphatase 3 (MKP-3) contributes to the establishment of the cellular senescent phenotype through dephosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2).

J. Biol. Chem. 290(2) , 1129-40, (2015)

Growth arrest is one of the essential features of cellular senescence. At present, the precise mechanisms responsible for the establishment of the senescence-associated arrested phenotype are still in...

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