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AGI-5198

AGI-5198用途

AGI-5198是有效和选择性的突变体 IDH1R132H 抑制剂,IC50 为0.07 μM。

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AGI-5198名称

[ CAS 号 ]:
1355326-35-0

[ 中文名 ]:
AGI-5198

[ 英文名 ]:
AGI-5198

[英文别名 ]:

cs-1429
agi-5198||agi5198|agi 5198|idh c35
qcr-214
agi5198
AGI-5198

AGI-5198生物活性

[ 描述 ]:

AGI-5198是有效和选择性的突变体 IDH1R132H 抑制剂,IC50 为0.07 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 异柠檬酸脱氢酶(IDH)

研究领域 >> 癌症

[体外研究]

TS603神经胶质瘤细胞沉淀中R-2HG浓度的测量表明AGI-5198对突变IDH1酶的剂量依赖性抑制。 AGI-5198不会损害仅表达野生型IDH1等位基因(TS676和TS516)的两个源自患者的神经胶质瘤细胞系的集落形成[1]。 IDH1(R132H)突变杂合的癌细胞表现出较少的IDH介导的NADPH产生,因此在暴露于电离辐射(IR)后,活性氧物质,DNA双链断裂和细胞死亡水平较高。 IDH1野生型细胞。这些影响被IDH1(R132H)抑制剂AGI-5198逆转[2]。

[体内研究]

AGI-5198(450mg/kg,口服)引起来自人神经胶质瘤异种移植物的肿瘤生长的50-60％生长抑制。来自AGI-5198处理的小鼠的肿瘤显示用针对Ki-67蛋白的抗体染色减少。 AGI-5198不影响IDH1野生型胶质瘤异种移植物的生长[1]。

[激酶实验]

在终点试验中测定对IDH2 R140Q和IDH2 R172K酶的抑制效力，其中通过加入大量过量的心肌黄酶和刃天青来测量反应结束时剩余的NADPH的量。将IDH2 R140Q在40μL1X分析缓冲液（150 mM NaCl，50 mM磷酸钾pH 7.5,10 mM MgCl 2,10％甘油，2 mM B-ME，0.03％BSA）中稀释至0.25μg/ mL，并孵育16小时在25℃下，在DMSO中存在1μL化合物。通过加入10μL底物混合物（20μMNADPH，8μMα-酮戊二酸，在1X测定缓冲液中）开始反应，并在25℃温育1小时。然后，通过添加25μL检测混合物（36μg/ mL心肌黄酶，18μM刃天青在1X测定缓冲液中），在25℃下孵育5分钟来测量剩余的NADPH，并如上所述进行读取。 IDH2 R172K如下对IDH2 R140Q进行测定，具有以下修饰：使用1.25μg/ mL蛋白质，底物混合物含有50μMNADPH和6.4μMα-酮戊二酸，并且在开始反应之前将化合物温育1小时。

[细胞实验]

TS603细胞在含有AGI-5198（1.5μM）或DMSO载体对照的培养基中生长。收获前一周，将细胞转移至含有新加入的视黄酸（1μM）的分化培养基（DMEM F12; 15mM HEPES; 0.06％葡萄糖;不含维生素A的B27; N2;胰岛素/转铁蛋白; 1％FBS）。然后使用已建立的ChIP方法进行非交联细胞的ChIP。使用抗H3K9Me3，H3K27me3或兔对照IgG免疫沉淀350μg裂解物。洗涤后，从蛋白G珠中洗脱ChIP DNA，并使用SYBR green通过RT-PCR分析。使用标准曲线方法计算相对占有率并相对于IgG进行倍数富集。将AGI-5198处理的细胞中的富集标准化为载体对照。平均值和标准偏差由4个技术重复计算得出。

[动物实验]

向SCID小鼠皮下注射106个神经胶质瘤细胞，将其悬浮于100μL生长培养基和基质胶的50:50混合物中。一旦肿瘤达到可测量的大小，将小鼠随机分入指定的治疗组。

[参考文献]

[1]. Rohle D, et al. An inhibitor of mutant IDH1 delays growth and promotes differentiation of glioma cells. Science. 2013 May 3;340(6132):626-30.

[2]. Molenaar RJ, et al. Radioprotection of IDH1-Mutated Cancer Cells by the IDH1-Mutant Inhibitor AGI-5198. Cancer Res. 2015 Nov 15;75(22):4790-802.

[相关活性小分子]

AGI-5198物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
707.6±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₇H₃₁FN₄O₂

[ 分子量 ]:
462.559

[ 闪点 ]:
381.7±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
462.243103

[ PSA ]:
67.23000

[ LogP ]:
4.05

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.613

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble3mg/mL, clear

AGI-5198MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

AGI-5198安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301

[ 警示性声明 ]:
P301 + P310

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
25

[ 安全声明 (欧洲) ]:
45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII

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AGI-5198生物活性

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AGI-5198合成路线

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AGI-5198上下游产品

AGI-5198上游产品

AGI-5198下游产品

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