BAY-1436032

BAY-1436032 是一种新型的泛突变异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 抑制剂。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 异柠檬酸脱氢酶(IDH)

研究领域 >> 癌症

IDH1[1]

BAY-1436032是一种新型泛突变异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂。 BAY-1436032抑制表达IDH1R132H或IDH1R132C的小鼠造血细胞中的细胞内(R)-2-羟基戊二酸(R-2HG)产生,IC50分别为60和45nM。在BAY-1436032中,在浓度高达10μM的表达小鼠造血细胞的IDH2R140Q和IDH2R172K中,R-2HG水平没有降低。在0.1μMBAY-1436032的浓度下菌落生长被抑制50％,而高达100μM的浓度不抑制患者来源的IDH1野生型AML细胞的菌落生长。在形态学评估中,BAY-1436032强烈诱导骨髓祖细胞的骨髓单核细胞分化[1]。

长期接触每日一次口服BAY-1436032显示用150mg/kg BAY1436032几乎完全抑制(R)-2-羟基戊二酸(R-2HG)产生。在载体处理的小鼠中白细胞计数不断增加,并且在接受45mg/kg BAY-1436032的动物中白细胞计数以较低的速率增加,而在150mg/kg组中它们保持恒定。与第60天的150mg/kg组相比,载体和45mg/kg组的血红蛋白水平略低,而载体和45mg/kg BAY-1436032处理的小鼠的血小板计数显着降低,与150mg相比在第60天接种/ kg组。所有接受150mg/kg BAY-1436032的小鼠在其外周血中以最小的hCD45 +细胞负荷存活,直到治疗开始后第150天的观察结束(P <0.001),而载体治疗的动物死亡来自白血病,中位生存期为91天。用45mg/kg BAY-1436032处理的小鼠显示中等水平的CD14/CD15表达[1]。

在补充有10ng / mL IL-3,10ng / mL GM-CSF，50ng / mL SCF，50ng / mL FLT3-配体和3U / mL EPO的甲基纤维素中测定集落形成细胞（CFC）单位。将载体或BAY-1436032加入含有105个人单核细胞的甲基纤维素中，将其一式两份铺板。通过标准标准[1]在平板接种后10至14天用显微镜评估集落。

使用NSG小鼠并移植来自患有IDH1R132C突变体AML的患者的原发性急性髓性白血病（AML）细胞。每种条件10只小鼠用载体，45或150mg / kg体重BAY-1436032每天一次通过口服管饲法处理150天，从移植后17天开始。最后，测量血清R-2HG水平和人CD45 +（hCD45 +）细胞[1]。

[1]. Chaturvedi A, et al. Pan-mutant-IDH1 inhibitor BAY1436032 is highly effective against human IDH1 mutant acute myeloid leukemia in vivo. Leukemia. 2017 Oct;31(10):2020-2028.

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