E7046

E7046 是一种可口服的,特异性的 EP4 拮抗剂,IC50 值为 13.5 nM, Ki 值为 23.14 nM；E7046 具有抗肿瘤活性。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 前列腺素受体

研究领域 >> 癌症

EP4:13.5 nM (IC50)

EP4:23.14 nM (Ki)

E7046通过选择性EP4拮抗作用逆转PGE2对人髓样细胞活化和分化的免疫抑制作用[2]。

在CT-26肿瘤模型中,E7046/RT组合引起9只动物的抗肿瘤记忆反应。在4T1模型中,与单独的每种治疗相比,E7046和RT的组合还产生显着更好的肿瘤生长抑制活性。该组合通过抑制随后的4T1肿瘤的自发性肺转移显着提高了存活率[1]。 E7046(150mg/kg)抑制多个同系肿瘤模型的生长。阻断EP4信号传导促进抗肿瘤DC分化并减缓小鼠中的肿瘤生长。 E7046治疗以依赖于骨髓和CD8C T细胞的方式减少体内生长或甚至排斥已建立的肿瘤。此外,共同给予E7046和E7777,一种优先杀死Tregs的IL-2白喉毒素融合蛋白,协同破坏骨髓和Treg免疫抑制网络,在小鼠肿瘤模型中产生有效和持久的抗肿瘤免疫反应[2] 。

使用无菌CM从BALB / c小鼠的股骨冲洗骨髓（BM）细胞。新鲜收获的（BM）细胞（0.5×106）在20ng / mL重组小鼠GM-CSF，±PGE2（10nM）存在下在37℃下分化8天。 CM C新鲜GM-CSF±PGE2在第3天和第6天改变。在体外分化后，通过流式细胞术分析细胞。对于某些实验，将CT26,4T1细胞上清液和/或EP1（SC-57089），EP2（ER-880696），EP3（L-798106）或EP4（E7046）拮抗剂（1mM）加入BM细胞中。 。为了评估分化的BM细胞对T细胞增殖的影响，将分化的小鼠BM细胞与抗-CD3 / CD28 Dynabeadsstimulated和CFSE（1mM）染色的T细胞共培养72小时。使用流式细胞术通过CFSE稀释评估T细胞增殖。

对于肿瘤同种异体移植功效研究，将6周龄雌性BALB / c小鼠植入癌细胞：每只小鼠sc放置1×105CT26或4T1细胞或8×105H22细胞，或在乳腺脂肪垫中植入1×105EMT6细胞。 。每只小鼠皮下植入C57BL / 6小鼠1×10 6个Pan02细胞，并用2-3mm 3 SAI / N肿瘤碎片皮下植入A / J小鼠。为了研究T细胞在抗肿瘤反应中的作用，用1×105CT26细胞皮下注射6周龄雌性裸鼠（缺乏T细胞）。当肿瘤达到约50-100mm 3时，将携带肿瘤的小鼠随机分配到载体或治疗组，并开始治疗方案。 E7046以口服（po）给药，在0.5％MC中作为100或150mg / kg悬浮液，每天施用21天（QDx21）。对于组合研究，E7777以2.5mg /小鼠的盐水静脉内（iv）施用，间隔一周注射2-3次剂量（Q7Dx2-3）。每周记录2-3次肿瘤体积和体重。为了与目前的免疫疗法进行比较，除载体对照和E7046C E7777组外，将小鼠分配至抗PD1抗体或抗小鼠PD-1C抗小鼠CTLA4抗体治疗组。抗PD-1和抗-CTLA-4抗体（1mg / mL）以100mL腹膜内施用，间隔4天（Q4Dx3）3次，每次总共300mg。将同种型对照以1mg / mL腹膜内施用于对照组。对于CD4CT和CD8CT淋巴细胞耗竭，抗小鼠CD4或抗小鼠CD8抗体或其同种型对照以100mL，每4天2.5mg / mL ip施用，每只小鼠总共注射4次（1mg）。为了消耗巨噬细胞，每隔一天以1mg /小鼠腹膜内施用含氯膦酸盐或对照脂质体，总共进行7次注射。对于活H22细胞攻击，初始肿瘤完全且稳定消失的小鼠与年龄匹配的幼稚对照配对，并在原始植入部位的相对侧注射8×105 H22细胞。在所有实验中每周测量肿瘤体积和体重2次。

[1]. X. Bao, et al. Combination of a Novel EP4 Antagonist E7046 and Radiation Therapy Promotes Anti-tumor Immune Response and Tumor Rejection in Preclinical Tumor Models. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics

[2]. Diana I. Albu, et al. EP4 Antagonism by E7046 diminishes Myeloid immunosuppression and synergizes with Treg-reducing IL-2-Diphtheria toxin fusion protein in restoring anti-tumor immunity. OncoImmunology.

地诺前列酮 | 列腺素 E1 | 4-氰基-2-[[2-(4-氟-1-萘基)-1-氧代丙基]氨基]苯基丁酸 | PF-04418948 | 2-(2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸 | Grapiprant | TG6-10-1 | Taprenepag | GW627368 | 赛乐西帕中间体 | 雷马曲班 | 6-异丙氧基-9-氧杂蒽酮-2-羧酸 | 拉罗皮兰 | 4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸 | Evatanepag