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PLX7904

PLX7904用途

PLX7904 是有效的,选择性的 BRAF 抑制剂,在表达突变体 RAS 的细胞中,对 BRAFV600E 的 IC50 值约为 5 nM。

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PLX7904名称

[ CAS 号 ]:
1393465-84-3

[ 中文名 ]:
PLX7904

[ 英文名 ]:
PLX7904

[英文别名 ]:

PLX7904生物活性

[ 描述 ]:

PLX7904 是有效的,选择性的 BRAF 抑制剂,在表达突变体 RAS 的细胞中,对 BRAFV600E 的 IC50 值约为 5 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

BRafV600E:5 nM (IC50, in mutant RAS expressing cells)

[体外研究]

PLX7904抑制两种黑素瘤细胞系(A375和COLO829)和另一种人结直肠癌细胞系COLO205的体外生长,其表达BRAFV600E,IC50值分别为0.17μM,0.53μM和0.16μM,与vemurafenib IC50相当。在相同测定中的值(分别为0.33μM,0.69μM和0.25μM)[1]。 PLX7904和PLX8394有效抑制PRT细胞以及亲代细胞中ERK1/2驱动的GAL4-Elk1报告基因活性。 1μM浓度的PLX7904和PLX8394处理可降低亲代细胞中的集落形成和活力,达到与PLX4720相似的水平[2]。 PPLX7904有效抑制突变BRAF黑素瘤细胞中ERK1/2的磷酸化,而不会在野生型BRAF,突变型NRAS黑素瘤细胞中引发反常激活。 PPLX7904抑制PLX470抗性细胞系中的ERK1/2。 PPLX7904处理促进细胞凋亡并抑制vemurafenib抗性细胞的贴壁依赖性生长[3]。

[细胞实验]

对于MTT测定，将2×103个细胞在其常规培养基（含有PRX系的PLX4720）的96孔中一式三份接种。第二天，用PBS洗涤细胞两次，然后补充含有指定的RAF抑制剂的培养基。 48小时后更换培养基，再过48小时后，向孔中加入10μL5mg/ mL MTT试剂，并培养3小时。然后将Formazan晶体用1:10稀释的0.1M甘氨酸（pH 10.5）在DMSO中溶解过夜。然后在Multiskan®频谱分光光度计中以450nM分析孔。所描绘的结果归一化为DMSO条件，并且是三个独立实验的复合物。显示的误差棒代表平均值的标准误差（SEM）。

[动物实验]

将COLO205肿瘤细胞在补充有牛胰岛素的DMEM 10％FBS 1％青霉素/链霉素中于37℃培养。 Balb / C裸鼠，雌性，6-8周龄，体重约18-22g，在右侧皮下接种COLO205肿瘤细胞（5×106）在0.1mL PBS中与基质胶混合（50:50）用于肿瘤发展。当平均肿瘤大小达到约100mm 3时开始治疗，每个治疗组中的8只小鼠随机化以平衡平均体重和肿瘤大小。 B9细胞在DMEM 10％FBS 1％青霉素/链霉素中扩增。胰蛋白酶消化后，用20mL RPMI洗涤细胞三次，并在最后离心后重新悬浮，计数，并按体积调节至终浓度为5×107个细胞/毫升。通过在6至7周龄雌性裸Balb / c小鼠中皮下注射5×10 6个细胞开始B9异种移植物。当肿瘤的平均大小达到50-70 mm3时，化合物开始给药。将动物平均分布在治疗组（n = 10）上以平衡肿瘤的平均大小和体重。每天两次口服给予动物1-14天，每天给药15-28天，每天用载体，vemurafenib 50mg / kg，或PLX7904 50mg / kg。在第3周和第4周，在200μL丙酮中以2μg的剂量将12-O-十四烷基佛波醇-13-乙酸酯（TPA）放置在所有小鼠的皮肤上，每周两次。

[参考文献]

[1]. Zhang C, et al. RAF inhibitors that evade paradoxical MAPK pathway activation. Nature. 2015 Oct 22;526(7574):583-586.

[2]. Basile KJ, et al. Inhibition of mutant BRAF splice variant signaling by next-generation, selective RAF inhibitors. Pigment Cell Melanoma Res. 2014 May;27(3):479-84

[3]. Le K, et al. Selective RAF inhibitor impairs ERK1/2 phosphorylation and growth in mutant NRAS, vemurafenib-resistant melanoma cells. Pigment Cell Melanoma Res. 2013 Jul;26(4):509-17

[相关活性小分子]

PLX8394 | 多马莫德 | PLX-4720 | Encorafenib | LY3009120 | GW 5074 | RAF265 | 3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺 | RAF709 | Agerafenib | GDC-0879 | LXH254 | TAK-632 | HG6-64-1 | Ro 5126766

PLX7904物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₂F₂N₆O₃S

[ 分子量 ]:
512.532

[ 精确质量 ]:
512.144226

[ LogP ]:
1.58

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.672

[ 储存条件 ]:
-20℃

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