LXH254

LXH254 是一种有效的 CRAF 抑制剂,详细信息请参考专利文献 WO2018051306A1 中的化合物 A。LXH254 也是一种有效的 BRAF 抑制剂。

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫

研究领域 >> 癌症

Braf

c-Raf

LXH254(化合物A)是BRAF的腺苷三磷酸(ATP)-竞争性抑制剂(在本文中也称为b-RAF或b-Raf)和CRAF(在本文中也称为c-RAF或c-Raf)蛋白激酶。在整个本公开中,LXH254也称为c-RAF(或CRAF)抑制剂或C-RAF/c-Raf激酶抑制剂。在基于细胞的测定中,LXH254已经在细胞系中显示出抗增殖活性,所述细胞系含有激活MAPK信号传导的多种突变。此外,LXH254是B-Raf和C-Raf的2型ATP竞争性抑制剂,可使激酶袋保持无活性构象,从而减少许多B-Raf抑制剂所见的反常活化,并阻断突变RAS驱动的信号传导。和细胞增殖[1]。

用LXH254(化合物A)治疗在几种KRAS突变体模型中产生肿瘤消退,包括NSCLC衍生的Calu-6(KRAS Q61K)和NCI-H358(KRAS G12C)。 LXH254在许多MAPK驱动的人癌细胞系和异种移植肿瘤中表现出功效,所述异种移植肿瘤代表在KRAS,NRAS和BRAF癌基因中具有人类损伤的模型肿瘤[1]。

小鼠[1] SCID米色雌性荷瘤NCI-H358小鼠，每组n = 8，在肿瘤细胞接种后14天随机分成3组，平均肿瘤体积范围为259.44-262.47mm 3。在治疗过程中，给予动物口服剂量的载体，LXH254，30mg / kg或200mg / kg，连续14天，给药体积为10mL / kg动物体重。通过数字卡尺每周测量肿瘤体积3次，并通过治疗过程记录所有动物的体重。在肿瘤植入后第17天，当平均肿瘤体积为180mm 3时，将携带Calu6小鼠的雌性裸鼠（每组n = 6）随机分入治疗组。用LXH254处理在第17天开始并持续16天。剂量体积为10mL / kg。在随机化时收集肿瘤体积，之后每周两次收集肿瘤体积用于研究持续时间。将携带NCI-H358的裸鼠雌性肿瘤（每组n = 8）随机分成2组，平均肿瘤体积范围为275.74mm 3。在治疗过程中，给予动物口服剂量的载体或LXH254，每天100mg / kg，连续14天，给药体积为10mL / kg动物体重。肿瘤体积通过数字卡尺每周测量3次，并且通过治疗过程记录所有动物的体重[1]。

[1]. CAPONIGRO, Giordano, et al. THERAPEUTIC COMBINATIONS COMPRISING A RAF INHIBITOR AND A ERK INHIBITOR. WO 2018051306 A1 20180322

PLX8394 | 多马莫德 | PLX-4720 | Encorafenib | LY3009120 | GW 5074 | RAF265 | 3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺 | RAF709 | Agerafenib | GDC-0879 | TAK-632 | PLX7904 | HG6-64-1 | Ro 5126766