TMP778

TMP778 是一种有效的、RORγt 的选择性反向激动剂,其 FRET 检测出的 IC50 值为 7 nM。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> ROR

研究领域 >> 神经疾病

IC50: 7 nM (FRET assay), 63 nM (IL-17F promoter assay), 0.03 μM (in Th17 cells), 0.005 μM (in Tc17 cells)[1].

发现>2.5μM的TMP778开始显示对细胞生长的毒性作用,然而其不依赖于RORγt,因为在Th17细胞极化条件下培养的RORγt缺陷型T细胞的增殖也降低。否则,这些抑制剂对细胞增殖或RORγt表达或其核转位没有抑制作用,但有效抑制IL-17的产生。 TMP778具有更宽的剂量范围并有效降低IL-17的产生,这与其对RORγt的更高结合亲和力一致。这些数据表明TMP778是最有效降低IL-17产生的RORγt抑制剂[2]。

与对照处理的小鼠相比,所有三种化合物(例如,TMP778)延迟疾病的发作并显着降低疾病进展的严重性。与体外结果一致,TMP778处理对疾病表型产生最显着的影响。该治疗不仅减少了浸润中枢神经系统(CNS)的单核细胞的数量,而且最强烈地降低了CNS中IL-17 + T细胞的百分比(包括IL-17 +IFNγ+)。所有组中CNS中IFNγ+ IL-17-T细胞百分比没有显着变化,表明没有一种抑制剂影响Th1应答。 TMP778强烈抑制Th17细胞的生成,减少分化的Th17细胞的IL-17产生,并且还显着改善EAE的进展[2]。

在指定剂量的RORγt抑制剂（例如，TMP778：30,10,2.5,0.83,0.28,0.09μM）或载体对照DMSO存在下，在Th17细胞极化条件下，在96孔板中激活幼稚CD4 + T细胞。 48小时后，将板用每孔1μCi3H-胸苷脉冲16小时。通过使用Wallac液体闪烁计数器[2]以每分钟计数来测量增殖。

小鼠[2] EAE在C57BL / 6小鼠中被诱导，其中MOG35-55加CFA免疫连同从第0天开始每天两次皮下施用抑制剂。用MOG35-55加CFA和RORγt抑制剂免疫C57BL / 6小鼠（ TMP778，每次注射200μg，n = 19; TMP920，每次注射500μg，n = 7;地高辛，每次注射50μg，n = 5，>100μg导致小鼠死亡; DMSO，n = 19）皮下注射两次每天从第0天开始。每天评估小鼠的EAE体征。将用不同RORγt抑制剂处理的小鼠组与用DMSO（载体对照）处理的小鼠组比较后11天[2]。

[1]. Skepner J, et al. Pharmacologic inhibition of RORγt regulates Th17 signature gene expression and suppresses cutaneous inflammation in vivo. J Immunol. 2014 Mar 15;192(6):2564-75.

[2]. Xiao S, et al. Small-molecule RORγt antagonists inhibit T helper 17 cell transcriptional network by divergent mechanisms. Immunity. 2014 Apr 17;40(4):477-89.

SR 1078 | LYC-55716 | SR3335 | GSK805 | SR1001 | GSK2981278 | SR2211 | GNE-0946 | GNE-6468 | L 601920-0 | RORγ-IN-1 | SR0987