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SR 1078

SR 1078用途

SR1078 是一种视黄酸受体相关孤儿受体 (ROR)α/γ 激动剂。

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SR 1078名称

[ CAS 号 ]:
1246525-60-9

[ 中文名 ]:
N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺

[ 英文名 ]:
SR1078

[英文别名 ]:

sr1078
sr1078||sr-1078
cs-1045

SR 1078生物活性

[ 描述 ]:

SR1078 是一种视黄酸受体相关孤儿受体 (RORα/RORγ) 激动剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> ROR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

RORα/γ[1]

[体外研究]

SR1078是合成的RORα/RORγ配体。 SR1078在生化测定中调节RORγ的构象并激活RORα和RORγ驱动的转录。此外,SR1078刺激表达RORα和RORγ的HepG2细胞中内源性ROR靶基因的表达。在基于细胞的嵌合受体Gal4 DNA结合域-NR配体结合域共转染测定中,SR1078显着抑制RORα和RORγ的组成型反式激活活性,但对FXR,LXRα和LXRβ的活性没有影响。在RORα共转染测定中,用SR1078(10μM)处理细胞导致转录显着增加。类似地,在RORγ共转染试验中,SR1078处理导致RORγ依赖性转录活性的刺激[1]。

[体内研究]

在小鼠中检查SR1078的药代动力学特性并注意到显着的暴露。腹腔注射SR1078 10 mg/kg后1 h血药浓度达到3.6μM,单次注射后8 h甚至持续水平高于800 nM。这些水平足以进行原理验证实验以确定SR1078处理是否会刺激动物模型中的ROR靶基因表达。用SR1078(10mg/kg ip)处理小鼠,并在注射后2小时收获肝脏并纯化mRNA用于评估G6Pase和FGF21基因表达。通过SR1078处理对载体显着刺激FGF21和G6Pase的表达。控制[1]。

[激酶实验]

进行ALPHA筛选测定。在室温下在绿光条件下（<100勒克斯），在白色不透明384孔板中一式三份进行测定。最终测定体积为20μL。所有稀释液均在测定缓冲液（100mM NaCl，25mM Hepes，0.1％（w / v）BSA，pH7.4）中制备。最终的DMSO浓度为0.25％（v / v）。将12μLGST-RORγ-LBD（10nM），珠子（12.5μg/ mL每种供体和受体）和4μL浓度增加（210nM-50μM）的化合物SR1078的混合物加入到孔中，将板密封并孵育1小时。在该预温育步骤后，加入4μL生物素-TRAP220-2肽（50nM），将板密封并进一步温育2小时。在PerkinElmer Envision 2104上读板，并使用GraphPad Prism软件[1]分析数据。

[细胞实验]

将HEK293细胞维持在补充有10％（v / v）胎牛血清的Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）中，37℃，5％CO 2下。维持HepG2细胞并在补充有10％（v / v）胎牛血清的最低必需培养基中在37℃，5％CO 2下常规繁殖。在脂质和甾醇耗尽的实验中，将细胞维持在活性炭处理的血清（10％（v / v）胎牛血清）上，并用7.5μM洛伐他汀和100μM甲羟戊酸处理。转染前24小时，将HepG2或HEK293细胞以15×103细胞/孔的密度接种在96孔板中。使用LipofectamineTM 2000进行转染。转染后16小时，用载体或SR1078处理细胞。处理后24小时，使用Dual-GloTM荧光素酶测定系统测量荧光素酶活性。实验重复至少三次[1]。

[动物实验]

小鼠[1]通过ip注射给予C57BL6小鼠（每个时间点n = 3）评估SR1078的血浆水平。在1,2,4和8h后取血。在2小时的时间点，肝脏用于靶基因分析。使用标准离心技术产生血浆，并将血浆和组织在-80℃下冷冻。将血浆和组织分别与乙腈（1：5（v / v）或1：5（w / v））混合，用探针尖端超声波仪超声处理，并通过液相色谱/串联质谱分析药物水平。

[参考文献]

[1]. Wang Y, et al. Identification of SR1078, a synthetic agonist for the orphan nuclear receptors RORα and RORγ. ACS Chem Biol. 2010 Nov 19;5(11):1029-34.

[相关活性小分子]

LYC-55716 | SR3335 | GSK805 | SR1001 | GSK2981278 | SR2211 | GNE-0946 | GNE-6468 | L 601920-0 | RORγ-IN-1 | SR0987 | TMP778

SR 1078物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
362.9±42.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
169℃

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₀F₉NO₂

[ 分子量 ]:
431.252

[ 闪点 ]:
173.3±27.9 °C

[ 精确质量 ]:
431.056793

[ PSA ]:
52.82000

[ LogP ]:
5.27

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.493

[ 储存条件 ]:
-20°C

SR 1078

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SR 1078生物活性

SR 1078物理化学性质

SR 1078合成路线

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