PDE2/PDE10-IN-1

PDE2/PDE10-IN-1 是一种磷酸二酯酶 PDE2 和 PDE10 抑制剂,IC50 分别为 29 和 480 nM。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸二酯酶(PDE)

研究领域 >> 神经疾病

hPDE2A:29 nM (IC50)

rPDE10A:480 nM (IC50)

hPDE4D:5890 nM (IC50)

hPDE11A:6920 nM (IC50)

PDE2/PDE10-IN-1(化合物6)分别抑制PDE2和PDE10,IC50值为29和480nM。 PDE2/PDE10-IN-1还抑制PDE11A和PDE4D,IC50分别为6920nM和5890nM。此外,PDE2/PDE10-IN-1未显示对一组CYP450酶(CYP1A2,2C9,2D6,2C19和3A4)的显着抑制。在细菌致突变性试验中,PDE2/PDE10-IN-1也无活性,浓度高达125μg/ mL [1]。

在2.5mg/kg静脉内和10mg/kg口服给药后,在大鼠中研究PDE2/PDE10-IN-1的PK特性。静脉内给药后,观察到快速清除(t1/2 = 0.47h),这是基于大鼠肝微粒体(rLM)中的体外代谢稳定性而预期的。有趣的是,PDE2/PDE10-IN-1在口服给药后显示出更慢的清除率(t1/2 = 2.36h),导致良好的生物利用度和最大血浆浓度(Cmax)为997ng/mL。评估PDE2/PDE10-IN-1在施用10mg/kg sc后其穿过大鼠血脑屏障的可能性。 PDE2/PDE10-IN-1在pH> 3.5时显示出10至20％HPβCD的良好配方性。施用1小时后PDE2/PDE10-IN-1的脑浓度在370-895ng/g的范围内,具有高的无脑部分和脑/血浆比率。更具体地说,口服生物可利用的PDE2/PDE10-IN-1占据PDE2,ED50为21mg/kg [1]。

给大鼠[1]雄性Sprague-Dawley大鼠喂食PDE2 / PDE10-IN-1（iv，2.5mg / kg; po，10mg / kg）。给药后，观察清除率。

[1]. Rombouts FJ, et al. Pyrido[4,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as Selective, Brain Penetrant Phosphodiesterase 2 (PDE2) Inhibitors. ACS Med Chem Lett. 2015 Jan 15;6(3):282-6.

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