SAR-20347

SAR-20347 是 TYK2,JAK1,JAK2 和 JAK3 的抑制剂,其 IC50 值分别为 0.6, 23, 26 和 41 nM。

研究领域 >> 癌症

Tyk2:0.6 nM (IC50)

JAK1:23 nM (IC50)

JAK2:26 nM (IC50)

JAK3:41 nM (IC50)

当用IL-12刺激NK-92细胞时,SAR-20347有效抑制IL-12介导的STAT4磷酸化,这是一种TYK2依赖性事件,IC50为126 nM。 SAR-20347证明了TYK2> JAK1> JAK2> JAK3的选择性。培养基中没有IL-12的细胞没有可测量的IFN-γ,而用IL-12和SAR-20347孵育的细胞显示出IFN-γ产生的剂量依赖性抑制。在这些实验中,SAR-20347剂量依赖性地抑制分泌的胚胎碱性磷酸酶(SEAP)的产生,其中5μM的SAR-20347具有最大的抑制作用[1]。

与载体处理的动物相比,60mg/kg SAR-20347抑制血清中IFN-γ的产生91％,证明SAR-20347可以抑制体内TYK2信号传导。通过平均信号强度测量,SAR-20347处理显着降低IL-17的产生,与基因表达分析一致[1]。

在碱基反应缓冲液（20mM Hepes pH 7.5,10mM MgCl 2,1mM EGTA，0.02％Brij35,0.02mg / mL BSA，0.1mM Na 3 VO 4,2mM DTT，1％DMSO）中制备激酶，并加入底物1.5 mMCaCl2,16μg/ mL钙调蛋白和2mM MnCl2。将不同浓度的SAR-20347在DMSO中与10μM33P-ATP一起加入激酶反应中（最终活性0.01μCi/μL）用于IC50测定[1]。

将细胞置于饥饿培养基中的96孔v-底板中，与SAR-20347（0.5％DMSO）在37℃，5％CO 2下孵育20分钟，并用单个细胞因子刺激。使用MSD板按照制造商的说明书（MSD）一式两份测量P-STAT水平。通过减去背景（无细胞因子）和相对于DMSO /细胞因子对照[1]确定IC50。

使用雌性7至9周龄的C57BL / 6小鼠。在施用62.5mg 5％咪喹莫特乳膏或对照乳膏之前30分钟通过口服管饲法给予小鼠载体或50mg / kg SAR-20347。在第一次给药后5.5小时给予另一剂量的载体或50mg / kg SAR-20347。该处理重复5天，在第3天和第4天，给动物注射100uL盐水以防止脱水。每天，由同一研究人员评估小鼠的发红。在第6天，对动物实施安乐死并拍摄照片[1]。

[1]. Works MG, et al. Inhibition of TYK2 and JAK1 ameliorates imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis by inhibiting IL-22 and the IL-23/IL-17 axis. J Immunol. 2014 Oct 1;193(7):3278-87.

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