阿思尼布

Asciminib (ABL001) 是一种有效和选择性的变构 Bcr-Abl 抑制剂；抑制Ba/F3细胞生长的IC50值为0.25 nM。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BCR-ABL

研究领域 >> 癌症

Asciminib与ABL1的肉豆蔻酰基袋结合并诱导形成无活性的激酶构象。 NMR和生物物理学研究证实,asciminib有效结合(解离常数= 0.5-0.8nM)并选择性地结合ABL1的肉豆蔻酰基袋并诱导无活性的C-末端螺旋构象。 Asciminib结合模拟肉豆蔻酸与ABL1 N末端结合的结构后果。与该结合位点一致,asciminib表现出与BCR-ABL抑制剂GNF-2相同的非ATP竞争性生化动力学,但效力大约高100倍。 Asciminib缺乏对超过60种激酶(包括SRC)的活性,并且对G蛋白偶联受体,离子通道,核受体和转运蛋白同样无活性。在没有IL-3的情况下生长的BCR-ABL1转化的Ba/F3细胞中,asciminib具有抗增殖作用,IC50值为0.25nM。在CML胚细胞相系细胞系KCL-22中,使用与抑制细胞增殖所需的浓度相关的浓度,asciminib在1小时后抑制STAT5(Tyr694; pSTAT5)和BCR-ABL1(Tyr245; pBCR-ABL1)的磷酸化。无论是否存在p210或p190 BCR-ABL1亚型,Asciminib对所有BCR-ABL1细胞系都有选择性活性(IC50值为1-20nM)[1]。

Asciminib正在接受CML和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者的临床开发测试。向携带KCL-22异种移植物的小鼠施用单剂量的7.5,15和30mg/kg ABL001,抑制pSTAT5(Tyr694),其分别在给药后10,12和16-20h返回基线。在植入KCL-22肿瘤的小鼠中,完全消退所需的最低剂量的asciminib是每天两次(BID)7.5 mg/kg或每天一次(QD)30 mg/kg,并且在剂量高达250 mg时耐受/ kg BID。类似地,在来自患者的异种移植物中,用7.5和30mg/kg asciminib治疗导致在给药期间维持的消退[1]。

用范围浓度的asciminib（0-10000nM）处理Ba / F3细胞48小时。使用Britelite荧光素酶检测法测定细胞增殖[1]。

小鼠：通过FACS监测在给药后不同时间点采集的血液样品中每个活细胞的CD45 +细胞百分比，评估三种患者来源的ALL全身异种移植模型（ALL-7015，AL-7119和AL-7155）中的Asciminib功效。使用7.5 mg / kg BID（第2组）或30 mg / kg BID（第3组）asciminib治疗3周[1]。

[1]. Wylie AA, et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. Nature. 2017 Mar 30;543(7647):733-737.

诺考达唑 | (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺 | 巴氟替尼 | N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲 | [4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮 | AST 487 | PD173955 | N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[[3-异丙基-5-异恶唑基]甲基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2,4-嘧啶二胺 | 5-(3-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)咪唑啉-2,4-二酮 | 3-[6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]苯甲酰胺 | GNF-7 | 4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺 | 4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺 | GNF-5 | 拉多替尼