N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲

用途

Rebastinib (DCC-2036) 是一种 Bcr-Abl 抑制剂抑制剂,作用于 Abl1WT 和 Abl1T315I,IC50 分别为 0.8 nM 和 4 nM,也抑制SRC,KDR,FLT3 和 Tie-2,低活性作用于c-Kit。

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作用

1. 体外活性：

DCC-2036对野生型或突变型BCR-ABL1的Ba/F3细胞有抗增殖活性(IC50：2-150 nM)。此外，DCC-2036对Ph+细胞系K562增殖也有抑制作用(IC50：5.5 nM)，并有效诱导表达BCR-ABL1的Ba/F3和K562细胞凋亡。通过对CML细胞系的显著抑制(与非CML白血病细胞系相比)，DCC-2036可选择性抑制BCR-ABL阳性细胞。DCC-2036对纯化的未磷酸化和磷酸化ABL1(IC50：0.8/2 nM)、未磷酸化和磷酸化突变型ABL1T315I(IC50：1.4/5 nM)及激活环突变ABL1H396P(IC50：4 nM)呈较强的非ATP竞争性抑制作用。DCC-2036还抑制SRC家族激酶SRC/LYN/FGR/HCK及受体 TKs KDR/FLT3/TIE2(IC50：34/29/38/40/4/2/6 nM)。

2. 体内活性：

给在携带Ba/F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞的小鼠移植瘤模型中，DCC-2036(100 mg/kg/day，p.o.)对BCR-ABL1信号具有明显抑制效果，并显著延长小鼠寿命。

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名称

[ CAS 号 ]:
1020172-07-9

[ 中文名 ]:
N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲

[ 英文名 ]:
DCC-2036 (Rebastinib)

[英文别名 ]:

DCC2036
Rebastinib
Rebastinib [USAN]
DP-1919
DCC-2036

生物活性

[ 描述 ]:

Rebastinib (DCC-2036) 是一种 Bcr-Abl 抑制剂抑制剂,作用于 Abl1WT 和 Abl1T315I,IC50 分别为 0.8 nM 和 4 nM,也抑制SRC,KDR,FLT3 和 Tie-2,低活性作用于c-Kit。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BCR-ABL

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 0.75±0.11 nM (ABL1WT), 2±0.3 nM (FLT3), 4±0.3 nM (KDR), 6±0.3 nM (TIE2), 34±6 nM (SRC)[1]

[体外研究]

Rebastinib(DCC-2036)抑制ABL1native和网守突变体ABL1T315I,IC50分别为0.8 nM和4 nM。 Rebastinib有效(IC50 0.82 nM)抑制u-ABL1native,其被认为主要存在于无活性的II型构象中。此外,Rebastinib还强烈抑制p-ABL1native(IC50 2 nM),后者更容易采用活性的I型构象。更重要的是,Rebastinib有效抑制u-ABL1T315I(IC50 5 nM)和p-ABL1T315I(IC50 4 nM),由于T315I突变使活化的疏水性脊柱稳定,两者都主要以I型构象存在。 Rebastinib也有效抑制ABL1H396P(IC50 1.4 nM),与ABL1T315I一样,由于突变体Pro396强加的骨架扭转角受限,因此易于主要以I型激活构象存在。除ABL1外,Rebastinib还抑制SRC家族激酶LYN,SRC,FGR和HCK,PDGFRα和PDGFRβ,IC50为29±1,34±6,38±1,40±1,70±10和113分别为±10 nM。值得注意的是,Rebastinib保留了c-KIT(IC50 481 nM)。 Rebastinib有效抑制表达天然BCR-ABL1native的Ba/F3细胞的增殖(IC50 5.4nM)。 Rebastinib还抑制Ph +细胞系K562的增殖(IC50 5.5nM)。 REBASTINIB(DCC-2036)还抑制BCR-ABL1的几种常见TKI抗性突变体的增殖,包括G250E,Q252H,Y235F,E255K,V299L,F317L和M351T,IC50范围为6-150nM。 Rebastinib有效抑制BCR-ABL1native(IC50 29 nM)和BCR-ABL1T315I(IC50 18 nM)的自身磷酸化,以及两种细胞系中STAT5的磷酸化(IC50分别为28 nM和13 nM)[1]。

[体内研究]

单次口服剂量的Rebastinib(DCC-2036)100 mg/kg可提供超过12μM的循环血浆水平长达24小时(数据未显示),并有效抑制BCR-ABL1信号传导长达8小时的Ba /从BM和携带荷瘤小鼠的脾分离的F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞,通过磷酸-STAT5的细胞内流式细胞术染色和磷酸-BCR-ABL1和磷酸-STAT5的组织提取物的免疫印迹评估。用口服强饲法以100mg/kg每天一次用Rebastinib治疗携带Ba/F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞的小鼠显着延长其存活,而每天两次100mg/kg的伊马替尼是无效的。在这种侵袭性的同种异体移植模型中,Rebastinib(DCC-2036)对治疗BCR-ABLT315I白血病同样有效,因为每天两次100 mg/kg的伊马替尼用于治疗BCR-ABL1native白血病,并减少白血病细胞在脾脏中的负担。治疗小鼠[1]。

[激酶实验]

来自患有复发和难治性Ph + B-ALL和可检测的T315I突变（等位基因频率40％）的患者的外周血原始细胞在补充有100μM2-巯基乙醇和0.5％BSA的IMDM中孵育过夜（初始细胞存活率> 90％），并且无药物或伊马替尼（1μM）或瑞巴斯替尼（DCC-2036）（50,200和1000 nM）。温育后，裂解细胞，并如上所述对蛋白质提取物进行免疫印迹分析。将患有慢性期CML和L298V突变的患者的外周血单核细胞（7.5×105）在不同浓度的Rebastinib（DCC-2036）或DMSO中孵育3小时，然后进行裂解和免疫印迹分析[1]。

[细胞实验]

将Ba / F3细胞（3×103细胞/孔）或原代Ph +白血病细胞（5×10 4细胞/孔）一式三份铺板于含有测试化合物（例如，Rebastinib（DCC-2036））的96孔板中。 72小时后，通过刃天青或MTT测定法定量活细胞。结果代表至少三次独立实验的平均值[1]。

[动物实验]

小鼠[1]通过用BCR-ABL1native或BCR-ABL1T315I逆转录病毒转导而转化为白细胞介素-3独立性的Ba / F3细胞（1×106）被静脉内注射到同系Balb / c受体中。注射后第3天开始，给予小鼠伊马替尼（100 mg / kg水，每日两次，通过口服强饲）或瑞巴司他（DCC-2036）（100 mg / kg，0.5％CMC / 1％Tween-80，一次）每日通过口服强饲法）或仅用载体（0.5％CMC / 1％吐温-80）。为了诱导CML样白血病，静脉注射150mg / kg 5-氟尿嘧啶（5-FU），用BCR-ABL1T315I逆转录病毒转导后4天收获雄性Balb / c供体小鼠的骨髓（BM），和5×将105个细胞静脉内注射到经亚致死剂量照射的（400cGy）Balb / c受体中。从移植后第5天开始，通过单独载体或Rebastinib（DCC-2036）以100mg / kg口服强饲法每天一次治疗组群。对于B细胞急性淋巴细胞白血病的诱导，来自未用5-FU预处理的供体的BM用BCR-ABL1T315I逆转录病毒转导一次，并将1×106细胞注射到经亚致死照射的Balb / c受体中。从移植后第8天开始，每天通过口服管饲法单独使用载体，每天两次，使用Rebastinib（DCC-2036），60 mg / kg，伊马替尼100 mg / kg（水中），或达沙替尼10 mg / kg（在80mM柠檬酸pH 3.1中）。

[参考文献]

[1]. Chan WW, et al. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell. 2011, 19(4), 556-568.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
666.8±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₀H₂₈FN₇O₃

[ 分子量 ]:
553.587

[ 闪点 ]:
357.0±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
553.223755

[ PSA ]:
126.55000

[ LogP ]:
4.90

[ 外观性状 ]:
白色至类白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.655

[ 储存条件 ]:
-20℃

N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲

用途

作用

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

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