Soblidotin

Auristatin PE 是一种新型合成的 Dolastatin 10衍生物,抑制剂微管 (tubulin) 聚合。

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研究领域 >> 癌症

Tubulin[1]

Auristatin PE(TZT-1027)是一种抑制微管蛋白聚合的新型合成dolastatin 10衍生物。 Auristatin PE对从结肠癌H116和由肺癌PC-6建立的乳腺癌抗性蛋白阳性细胞系建立的过表达p-糖蛋白的细胞系表现出抗肿瘤活性,并且比长春新碱,紫杉醇和多西紫杉醇对这些细胞更有效。线[1]。 Auristatin PE(Soblidotin)是多拉司他汀10的合成类似物,其抑制几种肿瘤细胞系的生长并诱导胱天蛋白酶-3依赖性细胞凋亡。 Auristatin PE在长春新碱,多西紫杉醇和紫杉醇耐药肿瘤中也显示出抗肿瘤活性,这使其成为一种潜在的化疗药物,可用于对其他微管抑制剂无反应的肿瘤[2]。

静脉注射Auristatin PE(TZT-1027)已被证明可有效抑制小鼠体内P388白血病细胞和几种实体肿瘤的生长,并延长动物的存活时间,其抗肿瘤效果已被证明具有优势或可比性参考药物Dolastatin 10,顺铂,长春新碱和5-氟尿嘧啶。此外,在异种移植模型中,Auristatin PE在给药后1小时至> 24小时减少肿瘤内血液灌注,从而产生肿瘤的出血性坏死[1]。 Auristatin PE(Soblidotin)在过度表达VEGF和小鼠结肠肿瘤的肿瘤模型中显示出抗血管作用,血管通透性增加,血管闭合和广泛出血[2]。携带皮下HT-29肿瘤(200mm 3)的小鼠每7天给予Auristatin PE(0.5或1.0mg/kg)总共4个周期。在这样的条件下,Auristatin PE(TZT-1027)以剂量依赖性方式抑制HT-29异种移植物的生长。 Auristatin PE的共同给药不会干扰PD184352诱导的ERK1/2磷酸化抑制。 Ki-67作为增殖细胞标记物的免疫染色证实,与PD184352初始给药后24小时相比,肿瘤切片中此类细胞的数量大大减少,与载体治疗的肿瘤相比明显。单独的Auristatin PE治疗以剂量依赖性方式将HT-29异种移植物中TUNEL阳性细胞的数量增加24小时,并且通过共同施用PD184352增强了这种效果[3]。

将小鼠[3] Auristatin PE和长春瑞滨分别溶于0.05M乳酸钠缓冲液（pH4.5）和PBS中。小鼠每7天用PD184352（200 mg / kg）或载体口服（每天4次，每6小时）和Auristatin PE（0.25-2.5 mg / kg），长春瑞滨（5-20 mg / kg）治疗通过静脉注射给予载体（每天一次，第一次给予PD184352后1小时）。用数字卡尺测量肿瘤体积，并根据下式计算:(最长直径）×（最短直径）2/2。在实验期间每2至4天记录体重，肿瘤体积和毒性。

[1]. Yamamoto N, et al. Phase I study of TZT-1027, a novel synthetic dolastatin 10 derivative and inhibitor of tubulin polymerization, given weekly to advanced solid tumor patients for 3 weeks. Cancer Sci. 2009 Feb;100(2):316-21.

[2]. Fanale D, et al. Stabilizing versus destabilizing the microtubules: a double-edge sword for an effective cancer treatment option? Anal Cell Pathol (Amst). 2015;2015:690916.

[3]. Watanabe K, et al. Blockade of the extracellular signal-regulated kinase pathway enhances the therapeutic efficacy of microtubule-destabilizing agents in human tumor xenograft models. Clin Cancer Res. 2010 Feb 15;16(4):1170-8.

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