CFI-400945富马酸盐

CFI-400945 fumarate 是一种高效,选择性的,可口服的 PLK4 抑制剂,Ki 和 IC50 值分别为 0.26 nM 和 2.8 nM。

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)

研究领域 >> 癌症

PLK4:2.8 nM (IC50)

AURKA:140 nM (IC50)

AURKB/INCENP:98 nM (IC50)

TIE2/TEK:22 nM (IC50)

TRKA:6 nM (IC50)

TRKB:9 nM (IC50)

CFI-400945(化合物48)显示针对一组激酶的有效抑制活性,包括PLK4,TRKA,TRKB,AURKA,AURKB/INCENP和TIE2/TEK,IC50为2.8,6,9,140,98,22nM ,EC50分别为12,84,88,510,102,117nM。 CFI-400945对乳腺癌,肺癌,卵巢癌和结肠癌细胞显示出生长抑制作用。 IC50(μM)如下：SKBr-3(5.3),Cal-51(0.26),BT-20(0.058),A549(0.005),OVCAR-3(0.018),SW620(0.38),Colo- 205(0.017),和HCT116 +/+(0.004)[1]。 CFI-400945在丝氨酸305处抑制PLK4的自磷酸化,在过表达PLK4的细胞中EC50值为12.3nM。用CFI-400945处理的癌细胞表现出与PLK4激酶抑制一致的作用,包括失调的中心粒重复,有丝分裂缺陷和细胞死亡[2]。

向携带人癌异种移植物的小鼠口服施用CFI-400945(3.0,9.4mg/kg)导致在耐受良好的剂量下显着抑制肿瘤生长。与PTEN野生型癌异种移植物相比,在PTEN缺陷中观察到增加的抗肿瘤活性。每日一次服用CFI-400945的最大耐受剂量估计为7.5-9.5 mg/kg [2]。

使用间接ELISA检测系统纯化活性PLK4并用于测量PLK4活性。使用来自Invitrogen的基于FRET的均相测定试剂盒测定PLK1，PLK2，PLK3，AURKA和AUKB / INCENP化合物抑制。对于AURKA和AURKB / INCENP [1]，对于PLK1，PLK2和PLK3以及分别为20和128μM的ATP浓度，ATP浓度分别为25,60和80μM进行测定。

将MDA-MB-468，MCF-7，HCC1954，MDA-MB-231，SKBr-3，Cal-51和BT-20乳腺癌细胞用10nM至50μMCFI-400945处理5天。使用SRB测定法测量细胞活力[2]。

小鼠：为了治疗已建立的肿瘤，通过口服管饲法（2.5-20mg / kg）给予CFI-400945和载体（水），并如文中所述通过腹膜内注射给小鼠施用5-FU和卡铂。每天监测动物体重，每周测量肿瘤体积三次[2]。

[1]. Sampson PB, et al. The discovery of Polo-like kinase 4 inhibitors: identification of (1R,2S).2-(3-((E).4-(((cis).2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl). 1H.indazol-6-yl)-5'-methoxyspiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one (CFI-400945) as a potent, orally active antitumor agent. J Med Chem. 2015 Jan 8;58(1):147-69.

[2]. Mason JM, et al. Functional characterization of CFI-400945, a Polo-like kinase 4 inhibitor, as a potential anticancer agent. Cancer Cell. 2014 Aug 11;26(2):163-76.

伏拉塞替 | BI 2536 | Centrinone | 瑞格色替钠 | CFI-400945自由基 | GSK-461364 | 3-[2-(三氟甲基)苄氧基]-5-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺 | TAK-960 | NMS-1286937 | Poloxin | (2Z)-2-氰基-N-(2,5-二溴苯基)-3-羟基-2-丁烯酰胺 | Ro3280 | 2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]氨基]-5,7-二氢-9-(三氟甲基)- 6H-嘧啶并[5,4-D][1]苯并氮杂卓-6-硫酮 | N-[[4-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]甲基]-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐 | (E)-4-[2-[2-[N-乙酰基-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]苯基]乙烯基]吡啶 1-氧化物