依泽替米贝

依泽替米贝用途

Ezetimibe (SCH 58235) 是一种 NPC1L1 抑制剂,是有效的 Nrf2 激活剂,Ezetimibe (SCH 58235) 是有效的胆固醇吸收抑制剂。

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依泽替米贝作用

依泽替米贝仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。依泽替米贝经口服吸收后，与葡萄糖醛酸苷结合生成活性物质，依泽替米贝-葡萄糖醛酸苷，经胆汁和肾排泄。口服后在4?12h内达血药峰浓度，Cmax为3.4?5.5mg/mL,生物利用度在35%?60%之间，t1/2约为22h。依泽替米贝主要作用于外源性胆固醇，而他汀类药物主要作用是减少肝脏中胆固醇的合成，因而两药具有协同作用。依泽替米贝与他汀类降血脂药物联合应用是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。

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依泽替米贝名称

[ CAS 号 ]:
163222-33-1

[ 中文名 ]:
依泽替米贝

[ 英文名 ]:
Ezetimibe

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Ezetimide
Zetia
EzitiMibeEzetiMibeC24H21F2N03
Ezetrol
Int
ezetimibe
EzetiMib
MFCD00937872

依泽替米贝生物活性

[ 描述 ]:

Ezetimibe (SCH 58235) 是一种 NPC1L1 抑制剂,是有效的 Nrf2 激活剂,Ezetimibe (SCH 58235) 是有效的胆固醇吸收抑制剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> NF-κB信号通路 >> KEAP1-Nrf2

研究领域 >> 心血管疾病

[ 靶点 ]

NPC1L1, Nrf2[1]

[体外研究]

依泽替米贝(Eze)可作为有效的Nrf2激活剂,不会引起细胞毒性。如荧光素酶报告基因测定所揭示的,依泽替米贝增强Nrf2的反式激活。依泽替米贝还在Hepa1c1c7和MEF细胞中上调Nrf2靶基因,包括GSTA1,血红素加氧酶-1(HO-1)和Nqo-1。依泽替米贝在Nrf2 +/+ MEF细胞中上调Nrf2靶基因,而这种诱导在Nrf2 -/- MEF细胞中完全被阻断。总之,依泽替米贝以不依赖ROS的方式作为新型Nrf2诱导剂[1]。用依泽替米贝(10μM,1小时)预处理人huh7肝细胞,并与棕榈酸(PA,0.5mM,24小时)一起温育以诱导肝脏脂肪变性。依泽替米贝治疗显着减弱PA增加的甘油三酯(TG)水平,这与我们的动物研究一致。 PA处理导致ATG5,ATG6和ATG7的mRNA表达降低约20％,其通过依泽替米贝处理而增加。此外,依泽替米贝处理显着增加了PA诱导的LC3蛋白丰度的降低[2]。

[体内研究]

施用依泽替米贝(Eze)降低了喂食蛋氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食的小鼠的肝脏重量。这与依泽替米贝对肝脏脂肪变性的有益作用一致。肝脏组织学显示MCD饮食中小鼠中显着的多个大泡状脂肪滴,但依泽替米贝治疗显着减少了这些液滴的数量和大小。此外,喂食MCD饮食的小鼠的肝纤维化被依泽替米贝显着减弱[1]。在依泽替米贝处理的OLETF大鼠中,血液和肝脏脂质水平(包括TG,游离脂肪酸(FFA)和总胆固醇(TC))显着降低。此外,OLETF大鼠显示出比LETF动物更高的血清葡萄糖,胰岛素,HOMA-IR,TG,FFA和TC的水平,其被依泽替米贝显着降低。此外,组织学分析表明OLETF对照大鼠在肝细胞中显示出比年龄匹配的LETO对照更大的脂滴,这些对照通过给予依泽替米贝而减弱[2]。

[激酶实验]

GST-p62由大肠杆菌制备，0.5μg纯化的GST-p62蛋白用于体外AMPK磷酸化测定。通过使用γS-ATP的非放射性同位素方法测定AMPK对p62蛋白的磷酸化。从HEK293细胞免疫纯化AMPK复合物，用Flag-AMPKβ1和HA-AMPKγ1转染myc-AMPKα1野生型（WT）或myc-AMPKα1激酶死亡突变体（KD，D157A）。将AMPK复合物加入到含有20mM HEPES，pH7.4,1mM EGTA，0.4mM EDTA，5mM MgCl 2,0.05mM DTT，0.5μgGST-p62,0.2mM AMP和1mMATPγS的反应混合物中。反应在37℃下进行30分钟，然后加入20mM EDTA终止反应。为了检测γS标记的p62蛋白，将反应产物在室温下用2.5mM PNBM烷基化2小时，并使用抗硫代磷酸酯抗体通过蛋白质印迹分析产物[1]。

[细胞实验]

将Huh7人肝细胞在含有10％FBS，100单位/ mL青霉素和100μg/ mL链霉素的高葡萄糖DMEM中于37℃，95％空气/ 5％CO 2气氛中培养。用或不用依泽替米贝（10μM，1小时）处理肝细胞，并与棕榈酸（PA，0.5mM，24小时）一起孵育[2]。

[动物实验]

小鼠[1]使用10周龄的C57BL / 6J雄性小鼠。将这些动物随机分配到三组中的一组（每组7-10只小鼠）：正常食物; MCD饮食，载体治疗;或MCD饮食，依泽替米贝治疗。小鼠可自由饮食和饮水，温度保持在23±2℃，湿度为60％±10％，12小时光照/黑暗循环。在含有依泽替米贝组的MCD饮食中，通过口服强饲法每天一次给予依泽替米贝10mg / kg，持续4周。具有载体组的食物和MCD饮食接受相同体积的磷酸盐缓冲盐水口服4周。在治疗期间每周测量一次体重。 4周后，将小鼠麻醉并杀死;通过心脏穿刺收集血液。收获组织并在液氮中快速冷冻并储存在-70℃或固定在福尔马林中并包埋在石蜡中。大鼠[2]使用雄性OLETF（n = 11）和年龄匹配的LETO大鼠（n = 3），并且在具有12小时光/暗循环的无特定病原体的设施中进行实验。 OLETF大鼠是代表迟发性高血糖症的模型，并且表现出慢性病程，轻度肥胖和糖尿病的临床发作。动物可以不受限制地获取水和食物。在12周龄时，将大鼠随机化并通过胃管饲法用PBS或依泽替米贝（10mg / kg每天）治疗20周。在研究结束时，将大鼠禁食过夜并用腹膜内Zoletil / Rompun麻醉。从腹主动脉收集血液，解剖肝组织，立即在液氮中冷冻，并储存在-80℃直至进一步分析。

[参考文献]

[1]. Lee DH, et al. Ezetimibe, an NPC1L1 inhibitor, is a potent Nrf2 activator that protects mice from diet-induced nonalcoholic steatohepatitis. Free Radic Biol Med. 2016 Sep 12;99:520-532.

[2]. Chang E, et al. Ezetimibe improves hepatic steatosis in relation to autophagy in obese and diabetic rats. World J Gastroenterol. 2015 Jul 7;21(25):7754-63.

[相关活性小分子]

ML385 | 姜黄素 | 甲基巴多索隆 | 叔丁基对苯二酚(TBHQ) | 奥马索龙 | 4-辛基衣康酸 | CDDO-Im | NK-252 | 鸦胆子苦醇 | 丹参素 | KI696 | CDDO-EA | (+)-DHMEQ | 桧木醇 | 芒果苷

依泽替米贝物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
654.9±55.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
164-166â„ƒ

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₁F₂NO₃

[ 分子量 ]:
409.425

[ 闪点 ]:
349.9±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
409.148956

[ PSA ]:
60.77000

[ LogP ]:
3.26

[ 外观性状 ]:
固体;White to Almost white powder to crystal

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.624

[ 储存条件 ]:
-20?C Freezer

[ 水溶解性 ]:
水溶性：不溶；水溶解度：4.4 mg/l 25 °C；可溶于：甲醇,乙醇

依泽替米贝安全信息

[ 风险声明 (欧洲) ]:
36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26-36

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ 海关编码 ]:
2934999090

依泽替米贝合成路线

详细合成路线

依泽替米贝上下游产品

依泽替米贝上游产品

依泽替米贝下游产品

依泽替米贝海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%