AZD9496马来酸盐

AZD9496马来酸盐是雌激素受体ER高效口服型抑制剂,结合Ki值0.7nM。

信号通路 >> 其他 >> 雌激素受体/ERR

研究领域 >> 癌症

IC50: 0.28 nM (ERα antagonism), 0.14 nM (ERα downregulation), 0.82 nM (ERα binding)[1]

AZD9496在ERα结合,下调和拮抗作用中的IC50分别为0.82 nM,0.14 nM和0.28 nM的效力。 AZD9496显着抑制MCF-7细胞生长,EC50为0.04 nM [1]。 AZD9496相对于其他受试核激素受体的选择性很高：雄激素受体(AR),IC50 =30μM;糖皮质激素受体(GR),IC50 =9.2μM;孕激素受体(PR),IC50 =0.54μM[2]。

在雌激素依赖性MCF-7异种移植模型中观察到显着的肿瘤生长抑制低至0.5mg/kg剂量,其中该效应伴随PR蛋白水平的剂量依赖性降低,证明有效的拮抗剂活性。与单独的单一疗法相比,将AZD9496与PI3K途径和CDK4/6抑制剂组合导致进一步的生长抑制作用。 AZD9496,每日一次口服5和25 mg/kg,与氟维司群对照组相比,子宫重量显着增加(P <0.001),但显着低于他莫昔芬(P = 0.001)[1]。 AZD9496也在长期雌激素剥夺模型(LTED)中进行测试,使用在不存在雌激素的情况下生长的HCC-1428 LTED细胞系,并且被认为最能代表芳香酶抑制模型。 AZD9496显示出显着的活性,剂量为5mg/kg,在该模型中给出肿瘤消退[2]。

AZD9496，氟维司群和他莫昔芬对MCF-7细胞ERα肽转换的影响。细胞在含有13C615N4 L-精氨酸的SILAC培养基中在不含类固醇的条件下生长，以标记ERα肽为“重”（蓝线），然后转换为在含有未标记L-精氨酸的培养基中生长，以将新合成的蛋白质标记为“正常”（红线）含0.1％DMSO，300nM Tamoxife，100nM AZD9496或100nM氟维司群，所示时间。显示的数据代表了两个独立的实验[1]。

小鼠[1] AZD9496在MCF-7异种移植模型中的体内功效。在雄性SCID小鼠中生长的MCF-7异种移植物每天给予PEG / captisol（载体）或AZD9496（0.02,0.1,0.5,10和50mg / kg，po，qd）。通过卡尺以规则的间隔测量肿瘤生长，并且对于每个给药组绘制平均肿瘤体积。

[1]. Weir HM, et al. AZD9496: An Oral Estrogen Receptor Inhibitor That Blocks the Growth of ER-Positive and ESR1-Mutant Breast Tumors in Preclinical Models. Cancer Res. 2016 Jun 1;76(11):3307-18.

[2]. De Savi C, et al. Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist. J Med Chem. 2015 Oct 22;58(20):8128-40.

Elacestrant dihydrochloride | AZD9496 | 山奈酚 | 3-[4-[[2,4-二(三氟甲基)苄基]氧基]-3-甲氧基苯基]-2-氰基-N-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)丙烯酰胺 | 雌酚酮 | Brilanestrant | 20(S)-原人参三醇 | 27-羟基胆固醇 | 己烯雌酚 | PHTPP | 2,3-双(4-羟苯基)丙腈 | 雌马酚 | 胆固醇 | 白杨素 | Endoxifen Z-异构体盐酸盐