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(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸

用途

Atrasentan (A-147627; ABT 627)是高效内皮素受体拮抗剂,对ETA的IC50为0.0551 nM,可作用于前列腺癌。
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名称

[ CAS 号 ]:
173937-91-2

[ 中文名 ]:
阿曲生坦

[ 英文名 ]:
Atrasentan

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

Atrasentan (A-147627; ABT 627)是高效内皮素受体拮抗剂,对ETA的IC50为0.0551 nM,可作用于前列腺癌。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 内皮素受体
研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 0.055 nM (ETA)


[体外研究]

Atrasentan(ABT-627,0-50μM)显着抑制LNCaP和C4-2b前列腺癌细胞生长。与Taxotere合并的ABT-627相对于单独的任一种药物引起显着更大的活前列腺癌细胞损失,并且显示出更大程度的NF-κBDNA结合活性的下调[2]。 Atrasentan深刻诱导了几种CYP和药物转运蛋白(例如,在50μM时诱导CYP3A4的12倍)。它是一种中度P-gp抑制剂(P388/dx细胞中IC50 = 15.1±1.6μM)和弱BCRP抑制剂(MDCKII-BCRP细胞中IC50 = 59.8±11μM)[3]。

[体内研究]

Atrasentan(3 mg/kg,po)可抑制大鼠内皮素-1(1 nmol/kg)诱导的升压反应[1]。 Aatrasentan(ABT-627,10 mg/kg,ip)以及Taxotere单独在SCID-hu模型中在一定程度上抑制了骨内环境中的C4-2b肿瘤生长[2]。

[激酶实验]

将细胞培养并用Atrasentan处理。然后将它们用PBS洗涤两次并在冰冷的裂解缓冲液[20mM Tris(pH 7.4),150mM NaCl,1%Triton X-100,1mM EDTA,1mM EGTA,2.5mM PPi,1mM中裂解)。 β-甘油磷酸盐,1mM原钒酸钠,1μg/ mL亮抑酶肽和1mM PMSF]。离心提取物以除去细胞碎片,并使用二辛可宁酸(BCA)蛋白质测定试剂测定上清液的蛋白质含量。将蛋白质(150μg)在4℃温和摇动下孵育过夜,其中固定的Akt抗体与琼脂糖酰肼珠交联。从细胞裂解物中选择性地免疫沉淀Akt后,用裂解缓冲液洗涤免疫沉淀产物两次,用激酶测定缓冲液[25mM Tris(pH 7.5),10mM MgCl 2,5mM磷酸甘油酯,0.1mM原钒酸钠洗涤两次) ,2mM DTT],然后重悬于40μL含有200μMATP和1μgGSK-3α/β融合蛋白的激酶测定缓冲液中。使激酶测定反应在30℃下进行30分钟并通过加入Lamelli SDS样品缓冲液终止。通过10%SDS-PAGE分离反应产物,然后用抗磷酸化的GSK-3α/β抗体进行Western印迹。为了分析Akt的总量,通过10%SDS-PAGE分离来自裂解物样品的40μg蛋白质,然后用抗Akt抗体进行Western印迹。

[细胞实验]

将所有三种前列腺癌细胞系(LNCaP,C4-2b和PC-3细胞)以每孔3×103个细胞的密度接种在96孔微量滴定培养板中。孵育过夜后,除去培养基并用含有从10mM原液稀释的不同浓度的ABT-627(0-50μM)的新鲜培养基替换。与药物一起温育72小时后,向每个孔中加入20μLMTT溶液(PBS中5mg / mL)并进一步温育2小时。终止后,吸出上清液,将由代谢活细胞形成的MTT甲and溶解在异丙醇(100μL)中。将板在旋转振荡器上混合30分钟,并在读板器上在595nm处测量吸光度。

[动物实验]

将YM598(0.3,1和3mg / kg),atrasentan(0.3,1和3mg / kg)或0.5%甲基纤维素作为载体用给药套管口服给予大鼠。测试物质和载体的剂量体积设定为5mL / kg。给予化合物约20分钟后,用戊巴比妥钠麻醉大鼠,然后在给药后30分钟进行捣碎和通气。口服给药化合物约1小时后,静脉内给予大内皮素-1(1nmol / kg),并测量血压。在这两个实验中,通过线性回归分析确定引起50%抑制(ID50)的大内皮素-1诱导的舒张压增加的试验化合物的剂量。

[参考文献]

[1]. Yuyama H, et al. Superiority of YM598 over atrasentan as a selective endothelin ETA receptor antagonist. Eur J Pharmacol. 2004 Sep 13;498(1-3):171-7.

[2]. Banerjee S, et al. In vitro and in vivo molecular evidence for better therapeutic efficacy of ABT-627 and taxotere combination in prostate cancer. Cancer Res. 2007 Apr 15;67(8):3818-26.

[3]. Weiss J, et al. Interaction potential of the endothelin-A receptor antagonist atrasentan with drug transporters and drug-metabolising enzymes assessed in vitro. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Oct;68(4):1093-8.


[相关活性小分子]

BQ-788 钠盐 | 内皮素-1,三氟乙酸盐 | 盐酸阿曲生坦 | C: DTRP-DASP-PRO-DVAL-LEU | Zibotentan | N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]氨基磺酰胺 | 司帕生坦 | 心钠素(1-28)(大鼠)三氟乙酸盐 | 阿伏生 | 西他塞坦钠 | IRL-1620 | 磺胺二甲异唑 | Aminaftone | PD-1590±20凯塞 | Ro 46-2005

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.188g/cm3

[ 沸点 ]:
659.4ºC at 760mmHg

[ 分子式 ]:
C29H38N2O6

[ 分子量 ]:
510.62200

[ 闪点 ]:
352.6ºC

[ 精确质量 ]:
510.27300

[ PSA ]:
88.54000

[ LogP ]:
4.63190

[ 蒸汽压 ]:
2.76E-18mmHg at 25°C

[ 储存条件 ]:
2-8℃

合成路线

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