EAI045

EAI045是突变体 EGFR 变构抑制剂,在10 μM ATP时抑制EGFR,EGFRL858R,EGFRT790M 和 EGFRL858R/T790M 的IC50 值分别为1.9,0.019,0.19 和 0.002 μM。

研究领域 >> 癌症

EGFR:1.9 μM (IC50)

EGFRL858R:0.019 μM (IC50)

EGFRT790M:0.19 μM (IC50)

EGFRL858R/T790M:0.002 μM (IC50)

EAI045有效抑制H1975细胞中的EGFR Y1173磷酸化(EC50 = 2nM),但在HaCaT细胞中没有。 EAI045是L858R/T790M突变体的抑制剂,与1mM ATP的野生型EGFR相比具有1000倍的选择性。对一组250种蛋白激酶进行的EAI045分析显示出精确的选择性;在1μMEAA045[1]时,没有其他激酶被抑制超过20％。 EAI045对L858R/T790M突变具有高效力和选择性。在L858R/T790M-突变体NSCLC细胞系H1975细胞中,EAI045降低但不完全消除EGFR自身磷酸化。在含有L858R/T790M EGFR突变体的稳定转染的NIH-3T3细胞中,EAI045显示出相同的活性。在L858R-突变体H3255细胞中,EAI045表现出中等活性。在HaCaT细胞中,具有野生型EGFR的角质形成细胞系EAI045未显示出抑制EGFR磷酸化的任何活性。它证实了EAI045对突变型EGFR的选择性[2]。

在L858R/T790Mmutant驱动的肺癌的基因工程小鼠模型中,在用EAI045和西妥昔单抗的组合治疗的L858R/T790M-突变小鼠中观察到显着的肿瘤消退。在仅用EAI045治疗的那些小鼠中未见反应。在L858R/T790M/C797S-工程化的Ba/F3细胞和携带L858R/T790M/C797S肿瘤异种移植物的小鼠中都观察到相同的效果。这些分析清楚地表明EAI045可以克服获得性T790M和C797S突变的耐药性[2]。

对于研究EGF预处理对EAI045靶调节的影响的实验，收获H1975细胞并接种于0.5％FBS / RPMI Pen / Strep中。第二天，用含有或不含10ng EGF / mL的0.5％FBS / RPMI培养基预处理细胞5分钟。加入化合物并进行测定[1]。

小鼠：西妥昔单抗每隔一天通过腹膜内注射以1mg /小鼠给药。通过MRI监测TL，TD和TLCS小鼠以量化肺肿瘤负荷，然后将其分配给各种研究治疗组，其是非盲法且未正式随机化。所有治疗的小鼠具有相等的初始肿瘤负荷。治疗期间每2周重复MRI评估。通过快速采集对动物进行成像，在冠状和轴向平面中具有松弛增强序列，具有1mm切片厚度，具有呼吸速率。肿瘤负荷量是量化的[1]。

[1]. Jia Y, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016 Jun 2;534(7605):129-32.

[2]. Wang S, et al. EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance. Cancer Lett. 2017 Jan 28;385:51-54.

奥斯替尼 | Tyrphostin B42 (AG-490) | 来那替尼 | 染料木素 | (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯 | 4-(3-氯苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐 | 达克替尼 | 图卡蒂尼(伊尔比尼替尼,ONT-380) | 波齐奥替尼(HM781-36B) | 奥莫替尼 | AZD 8931 | AZD-3759 | 吡咯替尼 | 卡纽替尼二盐酸盐 | (3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇