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多韦替尼

多韦替尼用途

Dovitinib是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,抑制FLT3,c-Kit,FGFR1/3,VEGFR1/2/3 和 PDGFRα/β 的 IC50 值分别为1,2,8/9,10/13/8,27/210 nM。

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多韦替尼名称

[ CAS 号 ]:
405169-16-6

[ 中文名 ]:
4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮

[ 英文名 ]:
Dovitinib (TKI-258, CHIR-258)

[中文别名 ]:

多韦替尼

[英文别名 ]:

Dovitinib
Dovitinib (TKI-258,CHIR-258)
Unii-I35H55G906
Dovitinib (TKI-258, CHIR-258)
CHIR-258
TKI-258
CHIR-258(Dovitinib,TKI258)
Dovitinib (TKI-258)
CHIR258 7.7G
CHIR-258(Dovitinib)

多韦替尼生物活性

[ 描述 ]:

Dovitinib是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,抑制FLT3,c-Kit,FGFR1/3,VEGFR1/2/3 和 PDGFRα/β 的 IC50 值分别为1,2,8/9,10/13/8,27/210 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

FGFR1:8 nM (IC50)

FGFR3:9 nM (IC50)

VEGFR1:1 nM (IC50)

VEGFR2:13 nM (IC50)

VEGFR3:8 nM (IC50)

PDGFRα:27 nM (IC50)

PDGFRβ:210 nM (IC50)

FLT3:1 nM (IC50)

c-Kit:2 nM (IC50)

[体外研究]

Dovitinib有效抑制表达WT和F384L-FGFR3的B9细胞的FGF刺激的生长,IC50值为25nM。 B9-MINV细胞在浓度高达1μM时对Dovitinib的抑制活性具有抗性。 Dovitinib抑制KMS11(FGFR3-Y373C),OPM2(FGFR3-K650E)和KMS18(FGFR3-G384D)细胞的细胞增殖,IC50值分别为90 nM(KMS11和OPM2)和550 nM [1]。 Dovitinib显着降低SK-HEP1和21-0208细胞中FGFR-1,FGFR底物2α(FRS2-α)和ERK1/2的基础磷酸化水平,但不显着降低Akt [2]。 Dovitinib增强BMP-2诱导的碱性磷酸酶(ALP)诱导,这是成骨细胞分化的代表性标志物。 Dovitinib还可以刺激磷酸化Smad1/5/8向细胞核的转位和丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化,包括ERK1/2和p38 [3]。 Dovitinib强烈抑制TNIK与ATP(Ki,13 nM)的相互作用和Wnt信号传导因子如β-catenin和TCF4的激活。 Dovitinib还在IM-9细胞中诱导胱天蛋白酶依赖性细胞凋亡,而在PBMC中没有显着的细胞毒性[4]。

[体内研究]

Dovitinib(10 mg/kg,30 mg/kg,60 mg/kg,口服)在携带KMS11的小鼠模型中显示出显着的抗肿瘤作用,10 mg/ml的生长抑制率为48％,78.5％和94％与安慰剂治疗的小鼠相比,分别为kg,30 mg/kg和60 mg/kg治疗组[1]。 Dovitinib(50和75 mg/kg)分别导致97％和98％的肿瘤生长抑制,最大疗效为50 mg/kg [2]。

[激酶实验]

用时间分辨荧光（TRF）或放射性形式测定Dovitinib对RTK抑制的50％（IC 50）抑制浓度，测量Dovitinib通过相应酶将磷酸盐转移到底物上的抑制。在50mM HEPES（N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸），pH 7.0,2mM MgCl 2,10mM MnCl 2 1mM中测定FGFR3，FGFR1，PDGFR-β和VEGFR1-3的激酶结构域。 NaF，1mM二硫苏糖醇（DTT），1mg / mL牛血清白蛋白（BSA），0.25μM生物素化肽底物（GGGGQDGKDYIVLPI）和1至30μM三磷酸腺苷（ATP），取决于各酶的Km。 ATP浓度等于或略低于Km。对于c-KIT和FLT3反应，在0.25至1μM生物素化的肽底物（GGLFDDPSYVNVQNL）存在下，用0.2至8μMATP将pH升至7.5。将反应物在室温下温育1至4小时，并在含有终止反应缓冲液（25mM EDTA [乙二胺四乙酸]，50mM HEPES，pH7.5）的链霉抗生物素蛋白包被的微量滴定板上捕获磷酸化肽。使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66，用DELFIA TRF系统测量磷酸化肽。使用XL-Fit数据分析软件4.1版，使用非线性回归计算Dovitinib对IC50的浓度。使用IC50 Profiler Express服务确定集落刺激因子-1受体（CSF-1R），PDGFR-α，胰岛素受体（InsR）和胰岛素样生长因子受体1（IGFR1）激酶活性的抑制。

[细胞实验]

根据制造商的说明书，通过3-（4,5-二甲基噻唑）-2,5-二苯基四唑（MTT）染料吸光度评估细胞活力。将细胞以每孔5000个（B9细胞）或20000个（MM细胞系）细胞的密度接种在96孔板中。将细胞与30ng / mL aFGF和100μg/ mL肝素或1％IL-6一起孵育，其中指示并增加浓度的Dovitinib。对于每种浓度的Dovitinib，加入在培养基中稀释的10-μL等分试样的药物或DMSO。对于药物组合研究，将细胞与0.5μM地塞米松，100nM Dovitinib或两者同时孵育，如果指出的话。为了评估Dovitinib对粘附于BMSC的MM细胞生长的影响，在存在或不存在Dovitinib的情况下，在BMSC包被的96孔板上培养10000个KMS11细胞。将板孵育48至96小时。为了评估巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）介导的生长，将5000 M-NFS-60细胞/孔与连续稀释的CHIR-25 ZS8与10ng / mL M-CSF一起孵育，并且没有粒细胞 - 巨噬细胞集落。 - 刺激因子（GM-CSF）。 72小时后，使用Cell Titer-Glo Assay测定细胞活力。每个实验条件一式三份进行。

[动物实验]

如前所述制备异种移植小鼠模型。简而言之，将6至8周龄雌性BNX小鼠皮下接种于右侧腹部，其中含有3×107 KMS11细胞的150μLIMDM，以及150μL基质胶基底膜基质。当肿瘤达到200mm 3的体积时开始治疗，此时小鼠随机接受10,30或60mg / kg Dovitinib或5mM柠檬酸盐缓冲液。通过强饲法每天给药21天。每个治疗组包括8至10只小鼠。使用以下公式每周两次进行卡尺测量以估计肿瘤体积：4π/ 3×（宽度/ 2）2×（长度/ 2）。单因素方差分析用于比较载体和多吉替尼治疗组之间的差异。

[参考文献]

[1]. Trudel S, et al. CHIR-258, a novel, multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the potential treatment of t(4;14) multiple myeloma. Blood. 2005, 105(7), 2941-2948.

[2]. Huynh H, et al. Dovitinib demonstrates antitumor and antimetastatic activities in xenograft models of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012, 56(3), 595-601.

[3]. Lee Y, et al. A Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Dovitinib (TKI-258), Enhances BMP-2-Induced Osteoblast Differentiation In Vitro. Mol Cells. 2016 May 31;39(5):389-94

[4]. Chon HJ, et al. Traf2- and Nck-interacting kinase (TNIK) is involved in the anti-cancer mechanism of dovitinib in human multiple myeloma IM-9 cells. Amino Acids. 2016 Jul;48(7):1591-9.

[相关活性小分子]

多韦替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₁FN₆O

[ 分子量 ]:
392.429

[ 精确质量 ]:
392.176086

[ PSA ]:
94.04000

[ LogP ]:
1.59

[ 折射率 ]:
1.691

[ 储存条件 ]:
-20°C

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多韦替尼相关知识

多韦替尼的作用和生物活性

2018-10-31 18:03:02

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