BETd-260

BETd-260 是基于 PROTAC 技术的一种有效的 BET 降解剂,在白血病细胞 RS4;11 中,降低 BRD4 蛋白活性,IC50 值为 30 pM。

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研究领域 >> 癌症

IC50: 30 pM (BRD4, RS4;11 leukemia cells)[1] PROTAC

BETd-260是基于PROTAC技术的有效BET降解剂,RS4中的BRD4蛋白的IC50为30pM; 11白血病细胞系。 BETd-260(ZBC260;化合物23)显示出对RS4; 11白血病细胞和MOLM-13细胞生长的抑制活性,IC50分别为51pM和2.2nM,并诱导RS4; 11和MOLM-13细胞凋亡。线条在3-10 nM [1]。

BET-260(5mg/kg,静脉注射,每隔一天,每周三次,持续3周)导致肿瘤快速消退,携带RS4的小鼠最多> 90％消退; 11只异种移植肿瘤,没有体重减轻或小鼠的其他毒性迹象。 BETd-260(5 mg/kg,iv)降解BRD2,BRD3和BRD4蛋白24小时以上,PARP和caspase-3强烈切割,RS4中c-Myc蛋白强烈下调; 11异种移植小鼠模型[1]。

在细胞生长实验中，将细胞以10000-20000个细胞/孔的密度接种在96孔细胞培养板中的100μL培养基中。将BETd-260在适当的培养基中连续稀释，并将100μL含有BETd-260的稀释溶液加入到细胞板的适当孔中。加入BETd-260后，将细胞在37℃，5％CO 2气氛中培养4天。使用多模式酶标仪通过基于乳酸脱氢酶的WST-8测定评估细胞生长。将WST-8试剂加入板中，温育至少1小时，并在450nm下读数。将读数归一化至DMSO处理的细胞，并使用GraphPad Prism 6软件通过非线性回归分析计算IC 50 [1]。

小鼠[1]为了发展异种移植肿瘤，在严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠的背侧皮下注射5×106个RS4;具有50％基质胶的11个细胞，每只小鼠一个肿瘤。当肿瘤达到约100mm 3时，将小鼠随机分配到BETd-260治疗组和媒介物对照组。每天监测动物的任何毒性迹象，并在治疗期间每周称重2-3次，并在BETd-260治疗结束后至少每周称重。在治疗期间，电子卡尺每周测量肿瘤大小2-3次，并且在治疗结束后至少每周测量一次。肿瘤体积计算为V = LW2 / 2，其中L是长度，W是肿瘤的宽度[1]。

[1]. Zhou B, et al. Discovery of a Small-Molecule Degrader of Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of Achieving Tumor Regression. J Med Chem. 2018 Jan 25;61(2):462-481.

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮 | 化合物3i(666-15)