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WHI-P180,盐酸盐

WHI-P180,盐酸盐用途

WHI-P180 (Janex 3)是多种激酶抑制剂；抑制 RET，KDR 和 EGFR 的IC₅₀ 值分别为5 nM，66 nM 和4 μM。

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WHI-P180,盐酸盐名称

[ CAS 号 ]:
211555-08-7

[ 中文名 ]:
3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯酚

[ 英文名 ]:
WHI-P180

[英文别名 ]:

3-[(6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]phenol
3-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol
Phenol, 3-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]-
WHI-P180

WHI-P180,盐酸盐生物活性

[ 描述 ]:

WHI-P180 (Janex 3)是多种激酶抑制剂；抑制 RET,KDR 和 EGFR 的IC50 值分别为5 nM,66 nM 和4 μM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EGFR:4 μM (IC50)

KDR:66 nM (IC50)

[体内研究]

WHI-P180也是IgE介导的肥大细胞反应的活性抑制剂。静脉注射,腹腔注射或口服给药后,CD-1小鼠(BALB/c小鼠)中WHI-P180的消除半衰期小于10分钟。 WHI-P180的系统清除率在CD-1小鼠中为6742mL/h/kg,在BALB/c小鼠中为8188mL/h/kg。值得注意的是,WHI-P180,当连续两次无毒ip推注剂量25 mg/kg给药时,在一个充分表征的被动皮肤过敏小鼠模型中抑制IgE /抗原诱导的血管通透性过高[3]。

[激酶实验]

将抑制剂（WHI-P180）在5μL激酶和测定缓冲液中以下列浓度在板中预孵育15分钟; 13 pM RET和150 pM KDR。通过以2x最终反应浓度添加5μLATP和底物来引发反应。对于RET，这是18μM和2μM;对于KDR，分别为16μM和1μM。对于每个靶标，以ATP Km进行反应。使测定在室温下进行20分钟，然后加入含有EDTA的10μLHTRF检测缓冲液，所述EDTA补充有用Eu3 + -Cryptate（1：100稀释）标记的TK-抗体和链霉抗生物素蛋白-XL665（128nM）。在室温下孵育1小时后，测量FRET信号[1]。

[细胞实验]

修饰IL3依赖性BaF3细胞以表达活化的重组激酶。除去IL3后，修饰的细胞依赖于重组激酶的存活和增殖活性。表达KIF5B-RET和KDR的BaF3细胞系保持在含有10％FBS和适当抗生素的RPMI-1640培养基中。将未修饰的BaF3细胞（WT）维持在含有10％FBS并补充有10ng / mL重组小鼠IL3的RPMI-1640培养基中。为了评估化合物IC50，将细胞以每孔1500或3000个细胞接种于384孔板中的30μL培养基中，并使用声学液体处理平台分配化合物。将细胞在37℃，湿润的5％CO 2气氛中孵育48小时后，通过加入10μLCellTiter-Glo试剂和发光测量来确定活力[1]。

[动物实验]

小鼠：基于高效液相色谱（HPLC）的定量检测方法用于测量小鼠中的血浆WHI-P180水平。通过使用WinNonlin程序计算药代动力学参数，将血浆浓度 - 时间数据拟合至单室药代动力学模型。皮肤过敏反应模型用于检查WHI-P180对过敏反应血管通透性过高的药效学效应[3]。

[参考文献]

[1]. Newton R, et al. The discovery of 2-substituted phenol quinazolines as potent RET kinase inhibitors with improved KDR selectivity. Eur J Med Chem. 2016 Apr 13;112:20-32.

[2]. Ghosh S, et al. 4-[3-Bromo-4-hydroxyphenyl)amino]-6,7-dimethoxyquinazolin-1-ium chloride methanol solvateand 4-[(3-hydroxyphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-1-quinazolinium chloride. Acta Crystallogr C. 2001 Jan;57(Pt 1):76-8.

[3]. Chen CL, et al. Pharmacokinetics and biologic activity of the novel mast cell inhibitor, 4-(3-hydroxyphenyl)-amino-6,7-dimethoxyquinazoline in mice. Pharm Res. 1999 Jan;16(1):117-22.

[相关活性小分子]

WHI-P180,盐酸盐物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
476.5±40.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₆H₁₅N₃O₃

[ 分子量 ]:
297.309

[ 闪点 ]:
242.0±27.3 °C

[ 精确质量 ]:
297.111328

[ PSA ]:
76.50000

[ LogP ]:
2.44

[ 外观性状 ]:
white solid

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.689

[ 储存条件 ]:
-20℃

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