VU0661013

VU661013 是一种有效的选择性 MCL-1 抑制剂。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

研究领域 >> 癌症

Mcl-1

通过置换衍生自促凋亡蛋白BAK的荧光标记的肽,VU661013在TR-FRET测定中表现出对人MCL-1的Ki为97±30pM。然而,VU661013不会显着抑制BCL-xL(Ki>40μM)或BCL-2(Ki =0.73μM)[1]。

VU661013是一种新型,有效的选择性MCL-1抑制剂,可使BIM/MCL-1结合失稳,导致AML细胞凋亡,并且在抗Venetoclax细胞和患者衍生的异种移植物中具有活性。在建立播散性白血病后,NSGS小鼠每天腹膜内给予10,25或75mg/kg VU661013,持续21天。进行每周嵌合分析,并使用抗人CD45(hCD45)和抗hCD33单克隆抗体在鼠外周血中定量MV-4-11细胞的百分比。移植后28天,载体处理的小鼠已经发展出大的白血病负荷,因此,处死小鼠,收获它们的器官用于分析。处理的载体小鼠死于异种移植的AML,但在非靶器官中没有VU661013相关毒性的证据。 VU661013治疗播散性人类AML导致肿瘤负荷的剂量依赖性降低,几乎消除了血液中75 mg/kg剂量的hCD45 + MV-4-11细胞(平均值,载体为13.0±2.2％vs 7.4±7.2) 25mg/kg的百分比vs 75mg/kg处理小鼠的0.17±0.12％,骨髓(平均值,载体为40.7±13.9％,25mg/kg为33.46±4.0％,75mg/kg处理为0.384±0.345)小鼠)和脾脏(平均值,载体为46.22±13.3％,25mg/kg为13.31±10.0％,75mg/kg处理小鼠为1.588±1.51％)。用VU661013治疗可减少与疾病相关的脾肿大(平均值,载体对75mg/kg,0.17±0.02对0.09±0.01g),以及脾与体重比(载体对75mg/kg,0.99对0.50)。在第二次MV-4-11异种移植研究中,跟踪小鼠直至死亡,并通过Kaplan-Meier分析评估存活率。在该研究中,NSGS小鼠每天(仅在移植后7天开始)用载体,15mg/kg或75mg/kg的VU661013进行治疗。分析显示用75mg/kg剂量治疗的小鼠的存活率增加(载体治疗的小鼠= 31天,相比15mg/kg = 32天,相比75mg/kg治疗的小鼠= 43天)[1]。

为了产生对BCL-2或MCL-1抑制具有抗性的细胞，MV-4-11细胞在3个月的过程中用逐渐增加的VEN（5nM至2.5μM）或VU661013（100nM至5）的浓度进行处理。 μM）。当细胞在这些高浓度（5μM的VU661013和2.5μM的VEN）抑制剂存在下能够保持100％的活力时，细胞被宣布为VEN或VU661013抗性[1]。

小鼠[1]在建立微嵌合体后，通过每日灌胃给予小鼠Venetoclax，通过每日腹膜内注射VU661013（10,25或75mg / kg）或载体。将VU661013溶解在DMSO中并在乙醇，聚乙二醇（PEG）和盐水中稀释。将Venetoclax溶解在PEG和乙醇中，并用Phosal 50 PG稀释。每周评估外周血的人类嵌合体。脾/体比计算为每克体重的器官重量（克）[1]。

[1]. Haley E. Ramsey, et al. A Novel MCL-1 Inhibitor Combined with Venetoclax Rescues Venetoclax Resistant Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Discov. August 28, 2018.

维纳妥拉(ABT-199) | 生根粉263 | S63845 | 2-乙基-3-甲基戊酰胺 | 奥巴克拉甲磺酸盐 | 7-[5-[[4-[4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-[3-(1-萘基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸 | 醋酸艾塞那肽 | WEHI-539盐酸盐 | A-1331852 | Bax inhibitor peptide V5 | FX1 | 藤黄酸 | N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺 | UMI-77 | 醋酸棉酚