ARD-61

ARD-61是一种高效、有效和特异的雄激素受体(AR)降解剂。ARD-61能有效地诱导AR+癌细胞系中的AR和孕酮受体(PR)降解。在小鼠MDA-MB-453异种移植模型中,ARD-61诱导细胞凋亡并有效诱导肿瘤生长抑制[1]。

信号通路 >> 其他 >> 孕激素受体

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白裂解靶向嵌合体 >> PROTAC

信号通路 >> 其他 >> 雄激素受体

VHL

ARD-61通过其AR拮抗剂部分与AR蛋白结合,通过其VHL配体部分与von Hippel-Lindau(VHL)/cullin 2 E3连接酶结合,以将AR蛋白招募到cullin 2进行泛素化,然后进行蛋白酶体依赖性AR降解[1]。ARD-61(0.001-100μM；用于7 天)的IC50值为235 纳米和121 在MDA-MB-453和HCC1428细胞系中,分别具有最高的AR表达。ARD-61显示部分细胞生长抑制,IC50值分别为39、147和380 分别在MCF-7、BT-549和MDA-MB-415细胞系中,具有中等水平的AR蛋白[1]。ARD-61(25-100000 nM；6-72 h)在这三种AR+乳腺癌细胞系中以剂量和时间依赖性方式诱导G2/M细胞周期阻滞[1]。ARD-61(25-100000 nM；72 h)诱导MDA-MB-453和HCC1428细胞系的凋亡[1]。ARD-61(0.01-1000 nM；6 h)在降低AR蛋白水平方面具有高度的效力和有效性。ARD-61(0.01-1000 nM；24小时)降低PR蛋白水平,DC50值为0.15 T47D细胞中为nM。ARD-61对ER和GR蛋白无明显影响[1]。ARD-61(1) µM；24小时 h) 有效抑制Wnt/β-连环蛋白和MYC信号通路。ARD-61(1-1000 纳米；24小时 h) 不仅降低磷酸化HER2和HER3蛋白,而且降低非磷酸化HER2和HER3蛋白[1]。有效击倒VHL完全阻断ARD-61(100)诱导的AR降解 纳米；24小时)在MDA-MB-453和MCF-7细胞系中[1]。细胞活力测定[1]细胞系：MDA-MB-453和HCC1428细胞系浓度：0.001,0.01,0.1,1,10,100μM培养时间：7 结果：几乎完全抑制细胞生长。细胞周期分析[1]细胞系：MDA-MB-453、HCC1428和MCF-7细胞系浓度：25、250、500、1000、10000、100000 nM培养时间：6-72小时结果：在这三种AR+乳腺癌细胞系中,每种细胞系均以剂量和时间依赖性方式诱导G2/M细胞周期阻滞。凋亡分析[1]细胞系：MDA-MB-453和HCC1428细胞系浓度：25、250、500、1000、10000、100000 nM培养时间：6-72小时结果：以剂量依赖性方式诱导MDA-MB-453和HCC1428细胞系凋亡。Western Blot分析[1]细胞系：MDA-MB-453、MCF-7、BT549、MDA-MB-415和HCC1428细胞系浓度：0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000 nM培养时间：6小时结果：MDA-MB-453中AR蛋白水平降低(DC50=0.44) 纳米),MCF-7(DC50=1.8 纳米),BT549(DC50=2.0 纳米),MDA-MB-415(DC50=2.4 纳米)和HCC1428(DC50=3.0 nM)细胞系。

ARD-61(25,50 mg/kg/天；知识产权；75天)有效抑制雄性SCID小鼠MDA-MB-453异种移植瘤模型中的肿瘤生长[1]。ARD-61(25) mg/kg；知识产权；单剂量)有效且快速地降低MDA-MB-453异种移植组织中的AR蛋白,其作用持续至少24小时 h、 ARD-61在以时间依赖性方式降低WNT7B mRNA水平方面非常有效[1]。动物模型：雄性SCID小鼠MDA-MB-453异种移植瘤模型[1]剂量：25,50 mg/kg给药：IP；每日的75天结果：有效抑制肿瘤生长。

[1]. Lijie Zhao, et al. A highly potent PROTAC androgen receptor (AR) degrader ARD-61 effectively inhibits AR-positive breast cancer cell growth in vitro and tumor growth in vivo. Neoplasia. 2020 Oct;22(10):522-532.