[ 描述 ]:
Navarixin 是一种有效的 CXCR1 和 CXCR2 的别构拮抗剂,对猕猴 CXCR1 的 Kd 值为 41 nM,对小鼠,大鼠和猕猴 CXCR2 的 Kd 值分别为 0.20 nM,0.20 nM,0.08 nM。
[ 相关类别 ]:
[ 靶点 ]
Cynomolgus CXCR2:0.08 nM (Kd)
Mouse CXCR2:0.2 nM (Kd)
Rat CXCR2:0.2 nM (Kd)
Cynomolgus CXCR1:41 nM (Kd)
[体外研究]
Navarixin是CXCR1和CXCR2的有效变构拮抗剂,食蟹猴CXCR1的Kd值为41 nM,小鼠,大鼠和食蟹猴CXCR2的Kd值分别为0.20 nM,0.20 nM,0.08 nM [1]。 Navarixin(1 nM)降低CXCL8刺激Ba/F3-hCXCR2趋化性的效力。 Navarixin(3 nM)显着抑制CXCL1诱导的中性粒细胞(PMN)趋化性的效力和功效。 Navarixin(300 nM)显着降低趋化因子的效力,并略微降低Ba/F3-CXCR1细胞的最大细胞运动[2]。 Navarixin(25μM)足以阻断HCT116,E2,Caco2和IIIe细胞中IL-8介导的CXCR2活化,其中CXCR2的下游激酶的磷酸化以浓度依赖性方式降低[3]。
[体内研究]
在鼻内脂多糖(LPS)给药后,Navarixin(0.1-10 mg/kg,口服)阻断小鼠肺中性粒细胞增多(ED50 = 1.2 mg/kg)和杯状细胞增生(1-3 mg/kg抑制32-38％) 。在大鼠中,Navarixin(0.1-3 mg/kg po)抑制肺气道中性粒细胞增多(ED = 1.8 mg/kg),并通过气管内(it)LPS诱导支气管肺泡灌洗(BAL)粘蛋白含量(ED50 = 0.1 mg/kg)增加[1]。
[细胞实验]
将重组细胞以1×10 6 / mL重悬于测定缓冲液（补充有2％FBS的酚红 - 游离RPMI 1640）中。将人嗜中性粒细胞以2×10 6 / mL重悬于含有5％FBS的相同测定缓冲液中。 CXCL1仅以高亲和力结合CXCR2，而CXCL8以高亲和力结合CXCR1和CXCR2。将在测定缓冲液中稀释的化学引诱物（30μL）分配到一次性微趋化板的底部孔中，然后用过滤器覆盖。将细胞与Navarixin（1-300nM）在CO 2培养箱中预孵育90分钟。将细胞等分试样（25μL）应用于过滤器上的每个斑点。孵育后（BaF / 3细胞90分钟，CO2培养箱中PMN 30分钟），除去过滤器。将底部孔中的迁移细胞转移至Microlite光度计板，并向每个孔中加入25μLATPlite一步。在室温下孵育10分钟后，使用发光计测量发光强度[2]。
[动物实验]
小鼠[1]通过腹腔注射氯胺酮（100 mg / kg）和甲苯噻嗪（10 mg / kg）和50μL的1 mg / mL LPS溶液（50）麻醉20至25 g体重的雄性BALB / c小鼠。通过鼻内给药途径将μg/小鼠滴注到肺部。对照小鼠接受鼻内注射50μL等渗（0.9％）盐水。将Navarixin（0.1-10mg / kg，口服）悬浮于0.4％甲基纤维素中，并在每次鼻内施用LPS之前2小时和之后4小时通过管饲口服给药。对照动物接受0.4％甲基纤维素（10mL / kg）。总共给予四剂Navarixin或载体[1]。大鼠[1]雄性Sprague-Dawley大鼠（200 g）用5％异氟醚补充氧气麻醉，接受100μLLPS（100μg/ mL），溶于等渗（0.9％）生理盐水中，以10μg/ ml的剂量给药鼠。对照动物接受100μL等渗盐水。将Navarixin（0.1-3mg / kg，口服）悬浮于0.4％甲基纤维素载体中并在LPS攻击前2小时口服给药。对照大鼠接受口服甲基纤维素（10mL / kg）。在这些实验中仅给予一剂Navarixin或载体[1]。
[参考文献]
[1]. Gonsiorek W, et al. Pharmacological characterization of Sch527123, a potent allosteric CXCR1/CXCR2 antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Aug;322(2):477-85.
[2]. Chapman RW, et al. A novel, orally active CXCR1/2 receptor antagonist, Sch527123, inhibits neutrophil recruitment, mucus production, and goblet cell hyperplasia in animal models of pulmonary inflammation. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Aug;322(2):486-93.
[3]. Ning Y, et al. The CXCR2 antagonist, SCH-527123, shows antitumor activity and sensitizes cells to oxaliplatin in preclinical colon cancer models. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6):1353-64.
[相关活性小分子]