瑞帕利辛

瑞帕利辛用途

Reparixin是趋化因子受体 CXCR1 和 CXCR2 激活的非竞争性变构抑制剂,IC50 分别为1 和 100 nM。

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瑞帕利辛作用

一、体外活性：
瑞帕利辛Reparixin是CXCL8诱导的人PMN生物活性的有效功能抑制剂，对CXCR1具有显着的选择性（约400倍），如CXCR1 / L1.2和CXCR2 / L1.2转染细胞和人类的特异性实验所示中性粒细胞。瑞帕利辛在表达Ile43Val CXCR1突变体的L1.2细胞中的功效显着降低（分别为CXCR1 wt和CXCR1 Ile43Val的IC50值为5.6 nM和80 nM）。瑞帕利辛是IL-8受体的非竞争性变构抑制剂，其抑制CXCR1活性的效力比CXCR2高400倍。
二、体内活性：
瑞帕利辛Reparixin是CXCL8受体CXCR1和CXCR2活化的抑制剂，已被证明可减轻各种损伤模型中的炎症反应。自发性高血压大鼠（SHR）每天皮下注射瑞帕利辛（5mg / kg），持续3周。瑞帕利辛可有效降低收缩压，增加血流量。瑞帕利辛降低小鼠大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAo）后脑内IL-1β的水平。条形图表示通过ELISA测量小鼠的脑组织中IL-1β（pg / 100mg）的水平（SHAM）至MCAo并用载体或Reparixin（30mg / kg，s.c。）预处理。

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瑞帕利辛名称

[ CAS 号 ]:
266359-83-5

[ 中文名 ]:
瑞帕利辛

[ 英文名 ]:
Reparixin

[英文别名 ]:

Reparixin (USAN/INN)
RAPARIXIN
reparixin
DF 1681Y

瑞帕利辛生物活性

[ 描述 ]:

Reparixin是趋化因子受体 CXCR1 和 CXCR2 激活的非竞争性变构抑制剂,IC50 分别为1 和 100 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CXCR

信号通路 >> 免疫及炎症 >> CXCR

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

CXCR1wt:5.6 nM (IC50, in L1.2 cells)

CXCR1Ile43Val:80 nM (IC50, in L1.2 cells)

CXCR1:1 nM (IC50, in cells)

CXCR2:∼100 nM (IC50, in cells)

[体外研究]

Reparixin是CXCL8诱导的人PMN生物活性的有效功能抑制剂,对CXCR1具有显着的选择性(约400倍),如CXCR1/L1.2和CXCR2/L1.2转染细胞和人类的特异性实验所示中性粒细胞。在表达Ile43Val CXCR1突变体的L1.2细胞中,Reparixin的功效显着降低(分别为CXCR1 wt和CXCR1 Ile43Val的IC50值为5.6 nM和80 nM)[1]。瑞帕利辛是IL-8受体的非竞争性变构抑制剂,其抑制CXCR1活性的效力比CXCR2高400倍[2]。

[体内研究]

Reparixin是CXCL8受体CXCR1和CXCR2活化的抑制剂,已被证明可减轻各种损伤模型中的炎症反应。自发性高血压大鼠(SHR)每天皮下注射瑞帕利辛(5mg/kg),持续3周。瑞帕利辛可有效降低收缩压,增加血流量[3]。 Reparixin可降低小鼠大脑中动脉闭塞/再灌注(MCAo)后脑内IL-1β的水平。条形图表示通过ELISA测量小鼠的脑组织中的IL-1β水平(pg/100mg)(SHAM)至MCAo并用载体或瑞帕克林(30mg/kg,sc)预处理[4]。

[细胞实验]

L1.2将细胞悬浮液（1.5-3×106个细胞/ mL）在载体或瑞帕利辛（1nM-1μM）存在下于37℃温育15分钟，然后在趋化的上部隔室中一式三份接种。室。将不同的激动剂以下列浓度接种在室的下部隔室中：1nM CXCL8,0.03nM fMLP，10nM CXCL1,2.5nM CCL2,30nM C5a。将趋化室在37℃空气中与5％CO 2温育45分钟（人PMN）或2小时（单核细胞）。在孵育结束时，除去过滤器，固定并染色，并且在样品编码后对每个迁移孔计数高放大倍数（100×）的五个油浸场。使用5μm孔径的Transwell过滤器评估L1.2迁移[1]。

[动物实验]

大鼠[3] Reparixin处理组含有5个SHR（SHR-R），其中等量的生理盐水处理的SHR（SHR-N）和WKY（WKY-N）作为对照。 18周龄的SHR每天一次皮下注射瑞帕利辛（5mg / kg），持续3周。在治疗前测量瑞帕利辛对血流量，血压和体重的影响，然后在最后一次注射后每周测量一周。在最终注射后1周检查瑞帕瑞辛对胸主动脉中高血压相关介质的表达以及一氧化氮（NO）血浆水平的影响。在4周期结束时，通过腹膜内注射硫喷妥钠（50mg / kg）麻醉对照和Reparixin处理的大鼠，并收集血液和组织样品。使用小鼠[4] C57BL / 6J小鼠（8-10周龄/20-25g）。在脑缺血诱导前60分钟进行瑞帕利辛（30mg / kg）的皮下给药。将动物分为以下三个实验组：假手术（即，其中动脉可视化，但没有大脑中动脉闭塞的组），载体（即，用载体预处理的组，磷酸盐）缓冲溶液，在MCAo之前60分钟）和Reparixin（即在MCAo之前60分钟用药物预处理的组）。为了评估继发于MCAo的神经学体征，在再灌注后24小时用SHIRPA电池评估动物。

[参考文献]

[1]. Moriconi A, et al. Design of noncompetitive interleukin-8 inhibitors acting on CXCR1 and CXCR2. J Med Chem. 2007 Aug 23;50(17):3984-4002.

[2]. Bertini R, et al. Receptor binding mode and pharmacological characterization of a potent and selective dual CXCR1/CXCR2non-competitive allosteric inhibitor. Br J Pharmacol. 2012 Jan;165(2):436-54.

[3]. Kim HY, et al. Reparixin, an inhibitor of CXCR1 and CXCR2 receptor activation, attenuates blood pressure and hypertension-related mediators expression in spontaneously hypertensive rats. Biol Pharm Bull. 2011;34(1):120-7.

[4]. Sousa LF, et al. Blockade of CXCR1/2 chemokine receptors protects against brain damage in ischemic stroke in mice. Clinics (Sao Paulo). 2013;68(3):391-4.

[5]. Bertini R, et al. Noncompetitive allosteric inhibitors of the inflammatory chemokine receptors CXCR1 and CXCR2: prevention of reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Aug 10;101(32):11791-6.

[6]. Krishnamurthy A, et al. Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritis-associated autoantibody-mediated bone loss. Ann Rheum Dis. 2016 Apr;75(4):721-9.

[7]. Crespo J, et al. Human Naive T Cells Express Functional CXCL8 and Promote Tumorigenesis. J Immunol. 2018 Jul 15;201(2):814-820.

[相关活性小分子]

AMG-487 | Navarixin | Reparixin L-赖氨酸盐 | SB225002 | AZD-5069 | LY2510924 | SCH 546738 | TAK-779 | BKT140 | Danirixin | AZD8797 | 宝藿苷I | SCH 563705 | IT1t二盐酸盐

瑞帕利辛物理化学性质

[ 密度 ]:
1.137g/cm3

[ 熔点 ]:
103-105 ºC

[ 分子式 ]:
C₁₄H₂₁NO₃S

[ 分子量 ]:
283.38600

[ 精确质量 ]:
283.12400

[ PSA ]:
75.11000

[ LogP ]:
3.98550

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.524

[ 储存条件 ]:
-20℃

[ 水溶解性 ]:
Practically insoluble (0.082 g/L) (25 ºC)