IT1t二盐酸盐

IT1t dihydrochloride是高效的CXCR4拮抗剂；抑制CXCL12/CXCR4相互作用的IC50值为2.1 nM。

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 炎症/免疫

CXCL12/CXCR4:2.1 nM (IC50)

HIV-1 (X4):14.2 nM (IC50, in MT-4 cells)

HIV-1 (X4):19 nM (IC50, in PBMCs)

CXCR4参与趋化性,并作为T-tropic HIV-1病毒进入和癌症转移的共同受体。 IT1t是一种类似药物的小异硫脲衍生物。 IT1t显示对CXCL12/CXCR4相互作用的非常有效和剂量依赖性抑制,IC50为2.1nM。这种钙通量也被IT1t抑制,IC50为23.1 [1]。在CXCR4同源二聚体的两个亚基的结合腔中观察到IT1t的强电子密度。在与IT1t结合的CXCR4的二聚体中,单体仅在螺旋V和VI的细胞外侧相互作用,在细胞内区域之间留下至少4Å的间隙,其可能由脂质填充。 IT1t化合物和CVX15肽都被表征为CXCL12的竞争性抑制剂,并且所呈现的共晶体结构中的许多受体-配体接触对于CXCL12结合是重要的,包括酸性Asp187,Glu2887.39和Asp972.63。 IT1t的结合位点可能指向该域的主要锚定区域[2]。

IT1t减少斑马鱼异种移植模型中TNBC早期转移的形成。 CXCR4沉默后肿瘤细胞在转移部位的侵袭有效降低(图7B),类似于拮抗剂IT1t [3]。

将Jurkat细胞与连续稀释液（0.001,0.01,0.1,1,10,100,1000μM）的IT1t在室温下孵育2小时。 IT1t的细胞毒性也在37℃下在MT-4细胞和PHA刺激的PBMC中培养（培养10天），因为这些细胞类型用于持续长达10天的抗HIV活性测定。用显微镜评估细胞毒性，并使用试剂盒[1]评估活力。

[1]. Van Hout A, et al. Comparison of cell-based assays for the identification and evaluation of competitive CXCR4 inhibitors. PLoS One. 2017 Apr 14;12(4):e0176057.

[2]. Wu B, et al. Structures of the CXCR4 chemokine GPCR with small-molecule and cyclic peptide antagonists. Science. 2010 Nov 19;330(6007):1066-71.

[3]. Tulotta C, et al. Inhibition of signaling between human CXCR4 and zebrafish ligands by the small molecule IT1timpairs the formation of triple-negative breast cancer early metastases in a zebrafish xenograft model. Dis Model Mech. 2016 Feb;9(2):141-53.

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