CTX1

CTX1 是一种新型小分子 p53 激活剂。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53

研究领域 >> 癌症

p53[1]

与通过Hdm2过表达使p53失活或使用p53靶向shRNA敲低p53的细胞相比,CTX1优先在表达HdmX的细胞中诱导显着的p53依赖性细胞死亡。 CTX1可诱导p53突变细胞系HT29中的p53蛋白水平。还发现CTX1以与AML细胞系类似的方式在原发性AML患者样品上显示出作为单一药剂的有效活性(LD50~1μM)。在HCT116 p53-野生型细胞中用CTX1处理16小时后,S期从23％降低至3％,而HCT116 p53-无效细胞表现出S期从34％降低至28％。低剂量CTX1和nutlin-3的组合导致p53-野生型细胞凋亡的显着增强,但p53细胞无效[1]。

CTX1甚至作为单一药剂显着增强了该模型系统中小鼠的存活率。单独使用CTX1或与nutlin-3联合治疗的小鼠存活时间显着增加(p <0.0001)[1]。

用3μMCTX1,8μMNutlin和/或15μMRO-5963处理指数生长的OCI细胞培养物4.5小时。使用改良的RIPA裂解缓冲液25mM Tris（pH 8.0），100mM NaCl，0.5mM EDTA，0.50％NP-40和完全蛋白酶混合物片剂产生全细胞提取物。预清除蛋白质提取物（~750μg）并根据制造商的方案使用试剂盒进行免疫沉淀。对于免疫沉淀，使用小鼠单克隆抗p53和兔多克隆抗HDMX。然后收集免疫复合物，洗脱蛋白质并用指定的抗体进行蛋白质印迹[1]。

将6周龄雌性NOD / SCID /IL2Rγ - / - 小鼠用5×106细胞原代人AML细胞（每组n = 5）注射到尾静脉中。在肿瘤细胞注射后2天开始药物治疗。通过口服强饲法（200mg / kg）给予Nutlin-3，并且每周五天腹膜内注射CTX1（30mg / kg），持续3周。使用人特异性CD45PE抗体，使用细胞计数器对从小鼠股骨分离的骨髓细胞进行流式细胞术，以确认AML浸润到骨髓中[1]。

[1]. Karan G, et al. Identification of a Small Molecule That Overcomes HdmX-Mediated Suppression of p53. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):574-582.

2-(2-亚氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-3-基)-1-P-苯甲基乙酮氢溴酸盐 | 伊达萨努特林(RG-7388) | 4-[[(4S,5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-YL]羰基]-2-哌嗪酮 | AMG 232 | 环状抑制剂-α氢溴酸盐 | 维生素E醋酸酯 | [(4R,5S)-4,5-双(4-氯苯基)-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-2-乙氧基苯基]-4,5-二氢-4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基][4-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-哌嗪基]甲酮 | PRIMA-1Met | HDM201 | SAR405838 | RITA | NVP-CGM097 | N-[[[4-(乙酰氨基)苯基]氨基]硫代甲酰]-4-叔丁基苯甲酰胺 | SJ-172550