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(ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧]甲基]苯乙胺

用途

A-674563是有效,选择性的 Akt1 抑制剂,Ki为11 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
552325-73-2

[ 中文名 ]:
(ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧]甲基]苯乙胺

[ 英文名 ]:
A-674563

[英文别名 ]:

cc-293
CS-0486
A-674563

生物活性

[ 描述 ]:

A-674563是有效,选择性的 Akt1 抑制剂,Ki为11 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Akt1:11 nM (Ki)

PKA:16 nM (Ki)

PKCγ:1.2 μM (Ki)

PKCδ:360 nM (Ki)

SRC:13 μM (Ki)

CDK2:46 nM (Ki)

ERK2:260 nM (Ki)

GSK3β:110 nM (Ki)

CK2:5.4 μM (Ki)

Chk1:2.6 μM (Ki)

RSK2:580 nM (Ki)

MAPK-AP2:1.1 μM (Ki)

[体外研究]

A-674563可减缓肿瘤细胞的增殖,EC50为0.4μM[1]。 A563(0-10μM)显着降低STS细胞中GSK3和MDM2的磷酸化。 A563显示对所有STS细胞系的抑制作用,48小时的IC 50值范围为0.22±0.034μM(SW684)至0.35±0.06μM(SKLMS1)。 A563在STS细胞中诱导G2细胞周期停滞和凋亡。 A563(1μM/ 12小时)上调GADD45A的表达独立于p53 [2]。 A-674563(10-1000 nM)在培养的人黑素瘤细胞中具有抗增殖和细胞毒性,诱导黑素瘤细胞凋亡,被caspase抑制剂抑制,并通过Akt依赖和非依赖性机制抑制黑色素瘤细胞[3]。当添加到U937和AmL祖细胞时,A-674563具有细胞毒性和抗增殖作用,激活U937和AmL祖细胞中的caspase-3/9和凋亡,并操纵阻断Akt的AmL细胞中的其他信号[4]。

[体内研究]

A-674563(40mg/kg /天,口服)显示没有显着的单一疗法活性,但是在PC-3前列腺癌异种移植模型中联合疗法(A-674563 +紫杉醇)的功效显着改善。 A-674563(20,100 mg/kg)在口服葡萄糖耐量试验中增加血浆胰岛素[1]。 A563(20mg/kg/bid; po)表现出缓慢的肿瘤生长和肿瘤体积的显着差异,而没有显着的小鼠体重减轻。 A563处理的肿瘤表达增加的GADD45α水平和降低的PCNA水平(增殖的核标记物)。此外,A563处理的标本中TUNEL测定染色水平(凋亡标记物)增加[2]。 A-674563(25,100 mg/kg,每日灌洗)有效抑制小鼠中A375异种移植物的生长[3]。 A-674563(15,40mg/kg)注射抑制U937异种移植物体内生长,并改善小鼠存活[4]。

[细胞实验]

用200μLPBS轻轻洗涤96孔板上的细胞。 Alamar Blue试剂在正常生长培养基中1:10稀释。将稀释的Alamar Blue试剂（100μL）加入到96孔板上的每个孔中并孵育直至反应完成。使用fmax荧光微量板读数器进行分析，设置在544nm的激发波长和595nm的发射波长。使用SOFTmax PRO软件分析数据。

[动物实验]

免疫功能低下的雄性scid小鼠处于6至8周龄。将50％基质胶中的1×106 3T3-Akt1或2×106 MiaPaCa-2和PC-3细胞皮下接种到侧腹。对于早期治疗研究，将小鼠随机分配至治疗组，并在接种后第二天开始治疗。每组分配10只动物，包括对照组。对于已建立的肿瘤研究，允许肿瘤达到指定的大小，并将小鼠分配到具有相等肿瘤大小的治疗组（每组n = 10只小鼠）。通过使用数字卡尺每周两次测量来评估肿瘤大小。使用下式估算肿瘤体积：V = L×W2 / 2。 A-443654在0.2％HPMC的载体中给予sc。 A-674563在5％葡萄糖的载体中口服给药。将吉西他滨和紫杉醇加入到测定中。

[参考文献]

[1]. Luo Y, et al. Potent and selective inhibitors of Akt kinases slow the progress of tumors in vivo. Mol Cancer Ther, 2005, 4(6), 977-986.

[2]. Zhu QS, et al. Soft tissue sarcoma cells are highly sensitive to AKT blockade: a role for p53-independent up-regulation of GADD45 alpha. Cancer Res, 2008, 68(8), 2895-2903.

[3]. Zou Y, et al. Pre-clinical assessment of A-674563 as an anti-melanoma agent. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Aug 12;477(1):1-8.

[4]. Xu L, et al. Concurrent targeting Akt and sphingosine kinase 1 by A-674563 in acute myeloid leukemia cells. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Apr 15;472(4):662-8.

[5]. Wang A, et al. Dual inhibition of AKT/FLT3-ITD by A674563 overcomes FLT3 ligand-induced drug resistance in FLT3-ITD positive AML. Oncotarget. 2016 May 17;7(20):29131-42.

[相关活性小分子]