1,3-二氢-1-[1-[4-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-7-基)苯基甲基]-4-哌啶基]-2H-苯并咪唑-2-酮(AKT抑制剂VIII)

AKT inhibitor VIII 是一种细胞渗透的喹喔啉化合物,能够有效的,选择性的,可逆的抑制 Akt1,Akt2 和 Akt3 的活性,IC50 值分别为 58 nM,210 nM 和 2119 nM。

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AKT

研究领域 >> 癌症

Akt1:58 nM (IC50)

Akt2:210 nM (IC50)

Akt3:2119 nM (IC50)

当用AKT抑制剂VIII预处理LnCaP细胞然后与TRAIL一起温育时,观察到胱天蛋白酶-3活性的显着增加(相对于对照或单独的TRAIL为6-10倍)。用AKT抑制剂VIII对肿瘤细胞系的这种致敏作用不限于LnCaP细胞,因为在HT29,MCF7和A2780细胞中观察到类似的细胞凋亡诱导,以及化学增敏剂如喜树碱,赫赛汀和多柔比星[1]。通过Akt抑制剂VIII预处理增强了呋喃二烯诱导的p-Akt和Akt表达的减少。此外,通过Akt抑制剂VIII预处理增强了呋喃二烯诱导的PARP裂解。 Akt抑制剂VIII对切割的PARP表达没有影响,但降低了p-Akt和Akt的表达[2]。 AKT抑制剂VIII降低细胞活力,并增加磷脂酰丝氨酸(PS)易位至质膜外叶,DNA片段化,Caspase-9裂解,Caspase-3活化和PARP蛋白水解在hESC细胞系WA01(H1)和WA09(H9)和在我们实验室产生的hiPSCs细胞系中(FN2.1)[3]。

给予小鼠AKT抑制剂VIII(50mpk,3剂,ip,每90分钟),使血浆浓度为1.5-2.0μM,然后给动物尾静脉注射IGF以刺激Akt磷酸化。通过IP Western,基础和IGF刺激的Akt1和Akt2磷酸化在小鼠肺中受到抑制,对Akt3磷酸化没有影响[1]。

将PSC以每孔1×103-3×10 5个细胞的密度接种到涂有Matrigel的96孔板上，并生长至汇合。处理后24小时，50μg/孔含有PBS的活化2,3-双（2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基）-5 [（苯基氨基）羰基] -2H-四唑氢氧化物（XTT）加入0.3μg/孔的N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐（PMS）（终体积100μL）并在37℃下孵育1-2小时。通过分光光度法在450nm测定细胞代谢活性。

[1]. Lindsley, et al. Allosteric Akt (PKB) inhibitors: discovery and SAR of isozyme selective inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15(3), 761-764.

[2]. Zhong Z, et al. Furanodiene, a Natural Product, Inhibits Breast Cancer Growth Both in vitro and in vivo. Cell Physiol Biochem. 2012;30(3):778-90. Epub 2012 Aug 2.

[3]. Leonardo Romorini, et al. AKT/GSK3β signaling pathway is critically involved in human pluripotent stem cell survival. Sci Rep. 2016; 6: 35660

4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑 | MK-2206 2HCl | 2-氨基-6-氯-alpha-氰基-3-(乙氧羰基)-4H-1-苯并吡喃-4-乙酸乙酯 | Capivasertib (AZD5363) | 和厚朴酚 | Ipatasertib | 土大黄甙 | Uprosertib | 1,3-二咖啡酰奎宁酸 | TIC10 | 曲西立滨 | Perifosine (KRX-0401) | Afuresertib | (ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-(S)-1H-吲哚-3-乙胺 | 野黄芩苷