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Perifosine (KRX-0401)

Perifosine (KRX-0401)用途

Perifosine 是一种口服有效的 Akt 抑制剂。Perifosine 对绝大多数细胞具有抗增殖活性,IC50 为 0.6-8.9 μM。

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Perifosine (KRX-0401)名称

[ CAS 号 ]:
157716-52-4

[ 中文名 ]:
哌立福新

[ 英文名 ]:
Perifosine (KRX-0401)

[中文别名 ]:

(1,1-二甲基哌啶-1--4-基)十八烷基磷酸酯

[英文别名 ]:

Perifosine (KRX-0401)
Perifosine
1,1-Dimethylpiperidinium-4-yl-octadecylphosphat
1,1-Dimethyl-4-piperidiniumyl octadecyl phosphate
1,1-Dimethylpiperidinium-4-yl octadecyl phosphate

Perifosine (KRX-0401)生物活性

[ 描述 ]:

Perifosine 是一种口服有效的 Akt 抑制剂。Perifosine 对绝大多数细胞具有抗增殖活性,IC50 为 0.6-8.9 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AKT

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Akt

Autophagy

[体外研究]

通过MTT测定确定Ntv-a/LacZ细胞系生长的IC 50。当细胞在10％FCS补充培养基中培养48小时时,具有组成型活性PDGF,Ras或Akt信号传导的细胞的IC50相似,发现~45μM[1] .Perifosine,一种口服生物可利用的烷基磷脂(ALK),关于永生化角质形成细胞(HaCaT)以及头颈部鳞状细胞癌细胞的细胞周期动力学。通过将[3H]胸苷掺入细胞DNA来评估增殖。暴露于哌立福辛(0.1-30μM)24小时导致所有测试细胞系中[3H]胸苷摄取的剂量依赖性抑制。生长的IC50介于0.6和8.9μM之间,达到~10μM的IC80。哌立福辛通过诱导p21WAF1阻断头颈部鳞状细胞癌细胞在G1-S和G2-M的细胞周期进程,不论p53功能如何,并且可以在临床上利用,因为大多数人恶性肿瘤具有p53突变。哌立福辛(20μM)诱导G1-S和G2-M细胞周期停滞,同时在p53野生型和p53 -/-克隆中均表达p21WAF1 [2]。

[体内研究]

通过生物发光成像鉴定小鼠肿瘤,并用100mg/kg替莫唑胺或30mg/kg哌立福辛,或与100mg/kg替莫唑胺和30mg/kg哌立福辛(替莫唑胺+哌立福辛)的组合治疗3至5天。处死小鼠并通过Ki-67免疫染色在组织学上分析肿瘤的细胞增殖。用替莫唑胺治疗的小鼠Ki-67染色指数显着降低(Ki-67染色指数= 5.5±1.2％,n = 4,P = 0.0019)或Perifosine(Ki-67染色指数= 3.2±1.1％,n = 3,P = 0.001)与对照相比,证明了对增殖的抑制作用。最重要的是,用替莫唑胺+哌立福辛治疗的肿瘤具有最低的Ki-67染色指数(1.7±1.2％,n = 3,P = 0.0005)。 Perifosine的额外治疗导致比单用替莫唑胺的增殖率显着降低(P = 0.0087)[1]。哌立福辛显着降低p-Akt从10分钟至24小时,随后在注射后1小时至24小时适度降低p-S6 [3]。

[激酶实验]

裂解指数生长的细胞（HN12，HN30和HaCaT），并使用500μg总细胞蛋白免疫沉淀活性cdc2和cdk2复合物。用gammabind G Sepharose捕获并随后洗涤后，在含有[γ-32P] ATP的激酶测定缓冲液中，在浓度增加的哌立福辛（0.1-30μM）或flavopiridol（300 nM）存在下评估活性免疫复合物的活性。（3000 Ci / mmol）和0.2 mg / mL组蛋白H1,25μMATP。将反应物在37℃温育30分钟并通过加入SDS-凝胶上样缓冲液终止，在SDS-PAGE中分离，并将干燥的凝胶进行放射自显影和磷光成像[2]。

[细胞实验]

通过测量[3H]胸苷的摄取进行细胞增殖研究。简言之，将HNSCC和HaCaT细胞（1-2×10 4 /孔）在24孔板中培养过夜，并暴露于Perifosine（0.1-30μM）或PBS（对照）。处理后（24-48小时），细胞用[3H]胸苷（1μCi/孔）脉冲4-6小时，固定（5％三氯乙酸），并溶解（0.5M NaOH），然后进行闪烁计数。实验一式三份进行[2]。

[动物实验]

小鼠[1]荷瘤小鼠的药物治疗。图像阳性Ef-luc Ntv-a小鼠每天腹膜内施用缓冲液作为对照，或ip施用100mg / kg替莫唑胺，或口服30mg / kg哌立福辛，或与哌立福辛和替莫唑胺组合持续3至5天。治疗的平均剂量是：对照，5（全部五个）;替莫唑胺，3.75（三至五）;哌立福辛，3.75（三至四）;和Perifosine + Temozolomide，3（全部三个）。对照缓冲溶液由5％DMSO和1％吐温80的蒸馏水组成。大鼠[3]为了进一步确定雷帕霉素对S6磷酸化的反常作用是否与Akt-mTOR的上游信号有关，大鼠在雷帕霉素前30分钟用哌立福辛（20mg / kg，ip，一次），一种Akt抑制剂治疗。管理。雷帕霉素注射后1小时或6小时处死大鼠。

[参考文献]

[1]. Momota H, et al. Perifosine inhibits multiple signaling pathways in glial progenitors and cooperates with temozolomide to arrest cell proliferation in gliomas in vivo. Cancer Res, 2005, 65(16), 7429-7435.

[2]. Vyomesh Patel, et al. Perifosine, a novel alkylphospholipid, induces p21(WAF1) expression in squamous carcinoma cells through a p53-independent pathway, leading to loss in cyclin-dependent kinase activity and cell cycle arrest. Cancer Res, 2002, 62(5), 14

[3]. Chen L, et al. Rapamycin has paradoxical effects on S6 phosphorylation in rats with and without seizures. Epilepsia. 2012 Nov;53(11):2026-33.

[相关活性小分子]

Perifosine (KRX-0401)物理化学性质

[ 熔点 ]:
271-272° (dec)

[ 分子式 ]:
C₂₅H₅₂NO₄P

[ 分子量 ]:
461.658

[ 精确质量 ]:
461.363403

[ PSA ]:
68.40000

[ LogP ]:
5.60

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 储存条件 ]:
?20°C

[ 水溶解性 ]:
H2O: soluble10mg/mL, clear

Perifosine (KRX-0401)安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ 海关编码 ]:
2933399090

Perifosine (KRX-0401)海关

[ 海关编码 ]: 2933399090

[ 中文概述 ]:
2933399090. 其他结构含非稠合吡啶环的化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933399090. other compounds containing an unfused pyridine ring (whether or not hydrogenated) in the structure. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%