BMS-564929

BMS-564929 是一种 雄激素受体 (AR) 激动剂,结合到雄激素受体,Ki 为 2.11±0.16 nM。

信号通路 >> 其他 >> 雄激素受体

研究领域 >> 内分泌

Ki: 2.11±0.16 nM (Androgen receptor)[1]

BMS-564929在C2C12成肌细胞系中表现出0.44±0.03nM的效力(EC50,计算为达到DHT最大刺激作用的50％时的浓度)。在PEC细胞系中,BMS-564929的EC50为8.66±0.22nM。 BMS-564929对AR与雌激素受体(ER)α和β,糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)的选择性超过1000倍,对选择性与孕酮受体(PR)的选择性约为400倍。 BMS-564929在ERα/β,GR,MR或PR浓度高达30μM的功能性反式激活试验中未显示可测量的活性[1]。

在性成熟的阉割雄性大鼠中,一种充分表征的动物模型,BMS-564929(po)在肛提肌中显示出显着更强的活性,在肛提肌中表现出ED50为0.0009mg/kg,ED50为0.14mg/kg。前列腺中的公斤;肌肉对前列腺的净选择性为160倍。在0.1mg/kg时达到大约100％的肌肉刺激,在0.3和1mg/kg时达到大于125％的刺激。与同一模型中的丙酸丙酯(TP)相比,BMS-564929在刺激肌肉方面的效力超过200倍,对肌肉与前列腺的选择性提高80倍[1]。

分别内源性表达AR和孕酮受体（PR）的人癌上皮乳腺细胞系MDA MB-453和T47D用于放射性配体竞争结合测定。通过将不同浓度的BMS-564929与[3H] DHT或[3H]孕酮一起在室温下与细胞一起温育2小时来进行结合测定。对于ERα和ERβ，使用在大肠杆菌中表达的融合蛋白，其由麦芽糖结合蛋白，特异性生物素化序列，肠激酶切割位点和ERα或ERβLBD组成。通过将ERα和ERβLBD与BMS-564929和[3H] E2在室温下孵育2小时来进行结合反应。通过使用肾细胞溶质制剂和[3H]醛固酮的竞争结合测定来评估BMS-564929对盐皮质激素受体（MR）的特异性结合活性。从肾上腺切除的大鼠获得肾脏以去除醛固酮的内源性来源并增加肾细胞胞质溶胶中的MR浓度。在过量米非司酮（RU486）存在下，将结合反应在冰上温育2小时，以阻断非特异性糖皮质激素受体（GR）结合。根据制造商的建议，基于荧光偏振的测定用于GR结合。限定测试化合物对细胞内受体的表观结合亲和力的抑制常数（Ki，app）由观察到的在多种浓度的测试化合物下天然配体结合的抑制作用计算。使用标准木炭测定法进行SHBG结合。试剂：1mg冻干的SHGB粉末（Tris），[3H] DHT，3％活性炭和0.4％葡聚糖的PBS溶液;结合缓冲液：50mM Tris，pH 7.6,100mM NaCl，1mM EDTA，1mM DTT和模拟裂解物（3.5μg/100μL缓冲液）;储备液：库存SHBG蛋白：水中1 mg / mL =20μM;原液[3H] DHT配体：9μM; DHT：DMSO中10mM; BMS 564929：在DMSO中10mM。将在结合缓冲液中稀释的化合物加入到200μL体积的40nM [3H] DHT和20nM SHBG蛋白中，并在室温下温育1小时。总结合：40μM[3H] DHT和20nL SHBG蛋白，200μL体积;非特异性结合：在200μL体积中40nM [3H] DHT和20nM SHBG蛋白和1mM冷DHT。在孵育期结束时，将200μL木炭溶液（3％含有0.04％葡聚糖）加入到200μL反应中并摇动15分钟，然后离心。然后将上清液（200μL）转移到24孔白色Optiplate的孔中;在混合下加入200μL闪烁剂。放射性计数在Topcount [1]中读取。

大鼠[1]配对的阉割的，性成熟的Harlan Sprague Dawley大鼠（42-56岁，200-250g）通过口服强饲法每天一次给予BMS-564929（0.00001-10mg / kg）的溶液/悬浮液80％PEG 400和20％吐温20持续14天。两个对照组，一个假手术完整，一个阉割，仅在手术后第15天开始口服给予PEG / TW载体。以1mL / kg体重给予动物（体积/重量）。丙酸T（TP）每天一次在10％乙醇/ 90％花生油载体中作为参照化合物（0.03-10mg / kg）给药。治疗14天后，通过二氧化碳窒息杀死动物，通过外科手术取出肛提肌和腹侧前列腺并称重，收集血清用于LH测量。

[1]. Ostrowski J, et al. Pharmacological and x-ray structural characterization of a novel selective androgen receptor modulator: potent hyperanabolic stimulation of skeletal muscle with hypostimulation of prostate in rats. Endocrinology. 2007 Jan;148(1):4-12.

阿帕他胺 | 去氢表雄酮 | 氟他胺 | Darolutamide (ODM-201) | 达那唑 | 3,3'-亚甲基二吲哚 | AZD3514 | Testolone (RAD140) | GLPG0492 | 醋酸环丙孕酮 | 4-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)呲咯烷-1)-2-三氟甲基苯腈 | 羽扇豆醇 | N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-(2S)-3-[4-(乙酰基氨基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺 | MK-0773 | ORM-15341