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2-胺基-5-(4-硝基苯磺酰)-噻唑

2-胺基-5-(4-硝基苯磺酰)-噻唑用途

Pimavanserin是选择性的 5-HT2A 受体反向激动剂,pIC50 和 pKd 分别为8.73 and 9.3。

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2-胺基-5-(4-硝基苯磺酰)-噻唑名称

[ CAS 号 ]:
706779-91-1

[ 中文名 ]:
2-胺基-5-(4-硝基苯磺酰)-噻唑

[ 英文名 ]:
Pimavanserin

[中文别名 ]:

匹莫范色林

[英文别名 ]:

Unii-jz963p0dik
Nuplazid
Pimavanserin
Pimavamserin
ACP-103

2-胺基-5-(4-硝基苯磺酰)-噻唑生物活性

[ 描述 ]:

Pimavanserin是选择性的 5-HT2A 受体反向激动剂,pIC50 和 pKd 分别为8.73 and 9.3。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 5-HT受体

信号通路 >> 神经信号通路 >> 5-HT受体

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

5-HT2A Receptor:8.7 (pIC50)

[体外研究]

Pimavanserin(ACP-103)竞争性地拮抗[3H]酮色林与异源表达的人5-HT2A受体的结合,膜中的平均pKi为9.3,全细胞中的平均pKi为9.70。 Pimavanserin表现出较低的亲和力(平均pKi在膜中为8.80,在全细胞中为8.00,通过放射性配体结合测定)和作为反式激动剂的效力(在R-SAT中的平均pIC50 7.1),在人5-HT2C受体上,并且缺乏亲和力和功能对5-HT2B受体,多巴胺D2受体和其他人类单胺能受体的活性[1]。 Pimavanserin(ACP-103)对5-HT2A受体具有高度选择性,在广泛的筛选中缺乏对其他受体的亲和力,包括65种不同的分子靶标; Pimavanserin显示亲和力的唯一其他受体是5-HT2C,并且Pimavanserin对5-HT2C受体的选择性比5-HT2C受体大约30倍,这取决于测定[2]。

[体内研究]

Pimavanserin(ACP-103)是一种有效的,有效的口服活性5-HT2A受体反向激动剂,其行为药理学特征与作为抗精神病药的效用一致。 Pimavanserin减轻5-HT2A受体激动剂(±)-2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺盐酸盐诱导的头部抽搐行为(3 mg/kg po)和前脉冲抑制缺陷(1-10 mg/kg sc)大鼠并通过N-甲基-D-天冬氨酸受体非竞争性拮抗剂5H-二苯并[a,d]环庚烯-5,10-亚胺(马来酸地西泮; MK-801)(0.1和0.3 mg/kg)减少小鼠诱发的机能亢进sc; 3mg/kg po),与5-HT2A受体体内作用机制和抗精神病药样功效一致。 Pimavanserin在大鼠中表现出> 42.6％的口服生物利用度[1]。

[激酶实验]

对于膜结合，NIH-3T3细胞在15cm 2培养皿中生长至70％汇合，并使用Polyfect转染试剂用10μg受体质粒DNA转染。转染后两天，将表达所需5-羟色胺受体的细胞在20mM HEPES / 10mM EDTA中匀浆，并在11,000g，4℃下离心30分钟。弃去上清液，将沉淀重悬于20mM HEPES / 1mM EDTA中并在相同设置下离心。然后将沉淀重悬于20mM HEPES / 0.5mM EDTA中，并将膜用于结合测定。 Bradford分析用于确定总膜蛋白。 Kd和Bmax值来自12点浓度实验，其中使用1nM [3H]酮色林作为5-HT2A受体，3nM [3H]美舒麦角作为5-HT2B和5-HT2C受体。在固定浓度的放射性配体存在下，将膜与各种浓度的测试配体在室温下孵育3小时。如下所述过滤悬浮液用于全细胞结合，用冰冷的缓冲液洗涤并干燥，并使用TopCount测定放射性[1]。

[细胞实验]

对于全细胞结合，将600万个人胚胎肾293T细胞接种在10-cm培养皿中，并使用Polyfect用5μg质粒DNA转染。转染后两天，用10mM EDTA收获细胞，洗涤，并重悬于结合缓冲液（含有0.1％牛血清白蛋白的1×DMEM）中。然后，用5-HT2C受体转染的60,000个细胞或用5-HT2C-INI受体转染的20,000个细胞在5nM放射性配体（[3H]酮色素存在5-HT2A受体和37℃下孵育3小时）。用于5-HT2C-INI受体的[3H]美舒依林）和不同浓度的配体（96孔板中的总体积100μL）。将细胞过滤到96孔GF / B滤板上，并使用Filtermate 196收获器用300mL洗涤缓冲液（25mM HEPES，1mM CaCl 2,5mM MgCl 2和0.25M NaCl）洗涤。在加热灯之前将滤板干燥，然后向每个孔中加入50μL闪烁液。平板计数在TopCount上。另外，Pimavanserin（10μM）的盐酸盐形式在MDS Pharma Services评估在65种不同受体的广泛放射性配体结合测定中的活性[1]。

[动物实验]

小鼠[1]非瑞士白化小鼠用于运动活动实验。为了测定自发活动，单独给予Pimavanserin（在给药开始前60分钟或在开始前60分钟）。对于活动过度实验，与载体或Pimavanserin组合，用0.3mg / kg MK-801（ip）15min处理小鼠（用于在中试实验中测定的倒U-剂量 - 效应曲线中产生活动过度的峰值剂量）处理小鼠。在明亮的房间内，在15分钟的会议期间收集运动活动数据。小鼠之前没有接触过马达笼。在将小鼠放入运动室之前，立即通过将每只小鼠的前爪与水平线接触同时将小鼠保持在尾巴的基部来确定对肌肉松弛/共济失调的影响。小鼠需要在10秒内使至少一只后爪与线接触以作为“通过”评分，并且不这样做被认为是共济失调的。在单独的一组小鼠（n = 8）中测试每种剂量或剂量组合。大鼠[1]对于大鼠中的DOI头部抽搐实验，在DOI施用前120分钟口服施用载体或一定剂量的Pimavanserin。在观察之前立即施用DOI HCl（2.5mg / kg ip）。注射DOI后，将每只大鼠置于空笼中并观察。记录第一次头部抽搐的潜伏期和5分钟内出现的头部抽搐次数。每只大鼠仅使用一次，每剂量组8至16只大鼠。

[参考文献]

[1]. Vanover KE, et al. Pharmacological and behavioral profile of N-(4-fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide (2R,3R)-dihydroxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a novel 5-hydroxytryptamine(2A) receptor inver

[2]. Vanover KE, et al. A 5-HT2A receptor inverse agonist, ACP-103, reduces tremor in a rat model and levodopa-induced dyskinesias in a monkey model. Pharmacol Biochem Behav. 2008 Oct;90(4):540-4.

[相关活性小分子]

2-胺基-5-(4-硝基苯磺酰)-噻唑物理化学性质

[ 密度 ]:
1.1±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
604.2±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₃₄FN₃O₂

[ 分子量 ]:
427.555

[ 闪点 ]:
319.2±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
427.263519

[ PSA ]:
44.81000

[ LogP ]:
4.67

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.576

[ 储存条件 ]:
-20℃

2-胺基-5-(4-硝基苯磺酰)-噻唑安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi: Irritant;

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2-胺基-5-(4-硝基苯磺酰)-噻唑合成路线

详细合成路线

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