TG 100801

TG 100801是TG 100572的前药,通过去酯化产生TG 100572,开发用来治疗年龄相关的黄斑变性。TG 100572是多靶点激酶抑制剂,抑制受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinases) 和Src激酶 (Src kinases); 对VEGFR1,VEGFR2,FGFR1,FGFR2,PDGFRβ,Fgr,Fyn,Hck,Lck,Lyn,Src,Yes 的 IC50 值分别为2,7,2,16,13,5,0.5,6,0.1,0.4,1,0.2。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 癌症

VEGFR1:2 nM (IC50)

VEGFR2:7 nM (IC50)

FGFR1:2 nM (IC50)

FGFR2:16 nM (IC50)

PDGFRβ:13 nM (IC50)

TG 100801是一种局部给药的前药,以眼药水形式递送,易于转化为眼内的活性TG 100572.TG 100572显示抑制hRMVEC细胞增殖,IC50为610±72 nM [1]。 TG 100801通过在TG100572中衍生酚部分以产生酯而形成。它显示出优异的稳定性(物理和化学)与水解速率的平衡。就其本身而言,TG 100801没有显示出有意义的抗激酶活性,因为酯基阻断了与激酶活性位点的关键相互作用,然而暴露于酯酶(在哺乳动物组织中丰富)迅速释放活性TG100572.TG 100572显示亚纳摩尔活性。 Src家族以及RTK如VEGFR1和R2,FGFR1和R2,以及PDGFRβ。 TG 100572抑制血管内皮细胞增殖(ED50 = 610±71 nM)并阻断VEGF诱导的细胞外信号调节激酶的磷酸化。 TG 100572在快速增殖但不是静止的内皮细胞培养物中诱导细胞凋亡[2]。

TG 100801表现出优异的眼部药代动力学和较差的体循环,并且在激光诱导的脉络膜新血管形成模型中显示出良好的功效。在脉络膜和巩膜中在30分钟(T max)= 0.5小时内达到23.4μM(C max)的TG 100572的浓度。然而,视网膜中TG 100572的水平相对较低。 TG 100572在眼组织中的半衰期很短;因此,化合物局部施用最小tid以维持眼睛中的适当药物水平。使用TG 100572的配方中可达到的最大浓度为0.7％w/v [1]。在局部递送TG 100801后,在血浆中可检测到TG 100801和TG100572,并且即使延长给药时间表也未观察到不良安全性信号(例如体重减轻)。局部TG 100801显着抑制小鼠激光诱导的脉络膜新生血管形成,并通过大鼠模型或视网膜静脉阻塞中的光学相干断层扫描测量来减少脉管系统中的荧光素渗漏和视网膜增厚。在激光诱导的小鼠模型中系统递送TG 100572脉络膜新生血管(CNV)引起CNV的显着抑制,但相关的体重减轻提示全身毒性[2]。

大鼠：Long Evans大鼠在两只眼中用10μL的TG 100801（作为0.3,0.6或1％溶液）或载体局部给药。在三天内每只眼睛递送总共5个局部应用：在第1天激光诱导血栓形成前1小时和激光诱导血栓形成后6小时进行给药，第2天进行两次，第3天早晨进行一次.1小时在最终局部应用后，视网膜水肿通过两种方法之一进行评估[2]。

[1]. Palanki MS, et al. Development of prodrug 4-chloro-3-(5-methyl-3-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}-1,2,4-benzotriazin-7-yl)phenyl benzoate (TG100801): a topically administered therapeutic candidate in clinical trials for the treatment of age-related macular degeneration. J Med Chem. 2008 Mar 27;51(6):1546-59.

[2]. Doukas, John, et al. Topical administration of a multi-targeted kinase inhibitor suppresses choroidal neovascularization and retinal edema. Journal of Cellular Physiology (2008), 216(1), 29-37.

尼达尼布 | Infigratinib (BGJ398) | 1,3-二氢-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 | AZD4547 | 甲磺酸阿帕替尼 | 萨拉卡蒂尼(AZD0530) | [1-[2-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基]胺 | PD173074 | PP2 (AG 1879) | Foretinib | 厄达替尼 | A 419259三盐酸盐 | 8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺 | 3-四聚丙烯基二氢-2,5-呋喃二酮 | 利尼伐尼